葡萄糖激活的JMJD1A通过α-酮戊二酸依赖性染色质重塑驱动内脏脂肪生成

本研究揭示了葡萄糖代谢通过α-酮戊二酸（α-KG）激活组蛋白去甲基化酶JMJD1A，进而调控内脏脂肪生成的表观遗传机制。研究人员发现JMJD1A通过NFIC招募至脂肪生成基因位点，清除抑制性组蛋白标记H3K9me2，促进ChREBP介导的糖酵解和脂肪生成基因表达，形成营养感应-染色质重塑的正反馈循环。该发现为理解营养过剩条件下脂肪组织适应性增生提供了新视角，对代谢性疾病治疗具有潜在意义。

　　

在营养过剩的现代社会中，肥胖及其相关代谢疾病已成为全球健康挑战。脂肪组织的扩张通过肥大（hypertrophy）和增生（hyperplasia）两种模式进行，前者与代谢功能障碍密切相关，而后者被认为是更健康的适应性反应。然而，营养信号如何决定脂肪细胞命运选择的核心机制尚未阐明。日本东北大学（Tohoku University）的研究团队在《Cell Reports》发表的研究，揭示了葡萄糖代谢通过调控组蛋白修饰驱动脂肪生成的表观遗传开关。

研究人员采用多组学联用策略：通过代谢组学（CE-MS）追踪葡萄糖衍生的α-KG动态；利用FRET生物传感器实时监测核内α-KG浓度；结合ChIP-seq和RNA-seq解析JMJD1A的基因组定位与功能；建立前体细胞特异性敲除小鼠模型验证体内功能。这些技术手段揭示了从代谢物到表观遗传的完整调控链条。

葡萄糖代谢重塑脂肪细胞表观基因组
研究发现3T3-L1细胞分化时糖酵解通量增加4.5倍，伴随TCA循环中间产物积累。同位素示踪显示葡萄糖碳直接掺入α-KG和脂肪生成前体。核内α-KG水平通过FRET生物传感器证实受葡萄糖浓度调控，在分化第4天达到峰值。

JMJD1A作为营养感应器
组蛋白去甲基化酶JMJD1A被鉴定为关键效应分子，其催化活性依赖α-KG（K_M=7.6μM）。ChIP-seq显示JMJD1A在分化前即预定位至PPARγ和糖酵解基因启动子，分化后H3K9me2水平显著降低。葡萄糖限制实验表明，H3K9me2清除具有葡萄糖敏感性，而H3K9me3修饰则不受影响。

NFIC-JMJD1A-ChREBP调控轴
蛋白质互作分析发现转录因子NFIC作为"先锋因子"招募JMJD1A至染色质。JMJD1A清除抑制性标记后，碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）得以结合并激活糖酵解和脂肪生成基因，形成正反馈循环。功能实验证实JMJD1A酶活突变体（H1120Y）完全丧失促分化能力。

内脏脂肪特异性增生机制
在Pdgfra-Cre介导的条件性敲除小鼠中，高脂饮食诱导的内脏脂肪（eWAT）新生脂肪细胞减少50%，伴随代偿性肥大和炎症灶增加，而皮下脂肪（scWAT）不受影响。这解释了内脏脂肪对营养过剩的独特敏感性——其高葡萄糖摄取特性通过α-KG-JMJD1A轴驱动增生性扩张。

这项研究首次阐明了葡萄糖代谢通过调控组蛋白修饰决定脂肪细胞命运的分子机制。JMJD1A作为营养感应器，将代谢信号转化为表观遗传指令，协调染色质可塑性与转录程序。特别重要的是，该机制在内脏脂肪中特异性激活，为理解不同脂肪库的代谢异质性提供了新视角。从转化医学角度看，靶向JMJD1A-α-KG轴可能成为促进健康脂肪扩张、预防代谢综合征的新策略。研究建立的"代谢-表观遗传-转录"调控范式，也为其他细胞命运决定研究提供了借鉴。