免疫细胞群体中年龄与性别交互作用的深度解析：基于人群队列的免疫衰老特征研究

本研究通过高维质谱流式技术揭示了免疫细胞组成中年龄与性别的复杂交互作用，重点发现记忆B细胞(Bmem)在老年女性中的显著增加驱动了年龄×性别交互效应，同时CD8+ T细胞亚群呈现性别特异性衰老模式。德国耶拿大学医院团队基于CoNAN人群队列的横断面分析，为理解免疫衰老的性别差异提供了新视角，对疫苗策略和年龄相关疾病防治具有重要启示。

　　

随着全球人口老龄化加剧，免疫系统功能随年龄衰退的现象——免疫衰老(Immunosenescence)日益受到关注。这种衰退不仅导致感染性疾病严重程度增加，还会影响疫苗效果和自身免疫疾病发生风险。然而长期以来，研究者们往往将年龄和性别因素割裂分析，忽略了二者可能存在的复杂交互作用。比如，女性通常表现出更强的体液免疫反应，但绝经后自身免疫疾病发病率却显著上升；男性则更早出现T细胞功能衰退。这些现象暗示年龄和性别因素可能共同塑造了免疫系统的衰老轨迹，但具体机制仍不明确。

为解开这一谜题，德国耶拿大学医院(Institute for Infectious Diseases and Infection Control, Jena University Hospital, Friedrich-Schiller-University Jena)的Reza Gheitasi等研究者开展了一项创新性研究。他们利用高维质谱流式技术(CyTOF)对CoNAN人群队列中231名健康受试者(19-93岁)的外周血免疫细胞进行了全面分析，首次系统描绘了年龄与性别因素对免疫细胞组成的交互影响。相关成果发表在交叉学科期刊《iScience》上。

研究团队采用横断面设计，通过MaxPar Direct Immune Profiling System检测35种免疫细胞亚群的绝对数量。关键技术包括：1)基于Trucount beads的绝对细胞计数；2)使用平滑样条回归(Smoothing spline regression)进行年龄连续性分析，避免人为分组偏差；3)FlowSOM聚类和UMAP降维用于深度免疫表型解析；4)2000次Bootstrap计算评估年龄×性别交互效应。所有样本均来自SARS-CoV-2血清阴性人群，排除了病毒感染对基线免疫状态的干扰。

T淋巴细胞年龄相关差异
研究发现CD4⁺和CD8⁺ T细胞在中年期同步减少(53-63岁)，但CD8⁺初始T细胞(naive T cells)衰退更早(始于38岁)。值得注意的是，终末分化效应记忆细胞(TEMRA)在CD4⁺和CD8⁺亚群中呈现波动性增长，而Th1/Th17细胞减少与Th2细胞增加形成了"Th2偏移"现象。这些变化导致CD4/CD8比值在男性老年期(65-93岁)显著下降，而女性则维持较高水平。

B淋巴细胞年龄相关差异
浆母细胞(plasmablasts)在67岁后持续减少，但最引人注目的发现是记忆B细胞(Bmem)在女性中呈现年龄依赖性下降，而男性保持稳定，形成了显著的年龄×性别交互效应(p<0.05)。UMAP分析进一步显示，表达CD27⁺IgD^-的表型(簇2)在老年女性中特异性减少，而滤泡B细胞(簇11)在绝经期女性中早衰。

性别间免疫细胞差异比较
男性在62-83岁拥有更多CD8⁺效应记忆T细胞(Tem)，而年轻女性(20-44岁)的初始CD8⁺ T细胞更丰富。树突状细胞(cDC)和过渡型单核细胞(Trans-mono)在中年男性(41-71岁)中数量占优，但非经典单核细胞(non-classical mono)在老年女性(75-93岁)中反超。

年龄×性别交互效应机制
平滑样条回归揭示：女性初始CD8⁺ T细胞的加速流失(20-62岁)导致两性在62岁时数量趋同；MAIT/NKT细胞在女性50岁后急剧减少；而Bmem细胞的"女性特异性"下降模式(20-80岁)最为显著。深度免疫分型发现，活化效应CD4⁺ T细胞(簇9)在女性64-93岁显著增加，与男性形成鲜明对比。

这项研究通过高维技术揭示了免疫衰老的性别二态性：女性更早出现B细胞库重塑和初始T细胞流失，但维持更强的CD4⁺应答能力；男性则以CD8⁺记忆T细胞扩增为特征。这些发现为解释女性更强的疫苗反应和男性更高的感染易感性提供了新机制，提示未来疫苗策略应考虑性别特异性年龄节点。例如，男性可能需提前接种肺炎球菌疫苗以补偿早期免疫衰退。研究也存在一定局限，如样本来自单一地区队列，且未检测细胞功能变化。未来研究可结合激素水平和组织驻留免疫细胞分析，进一步阐明这些组成差异的功能影响。