蛋白质精氨酸甲基化调控衰老应激下的抗炎程序：PRMT1活性增强赋予机体炎症抵抗新机制

本研究针对衰老相关炎症（inflammaging）的调控机制，发现人类PRMT1（hPRMT1）因第179位组氨酸（H）到酪氨酸（Y）的单氨基酸差异，较小鼠PRMT1（mPRMT1）具有更强的甲基转移酶活性。研究人员通过构建人源化PRMT1敲入小鼠（huMice），结合分子动力学模拟和转录组分析，揭示hPRMT1通过稳定SAM-底物相互作用增强催化效率，并在衰老过程中建立独特的抗炎基因网络，显著降低LPS诱导的全身炎症反应。该研究为理解蛋白质精氨酸甲基化在衰老应激中的系统调控提供了新视角，为抗衰老干预策略开发奠定理论基础。

　　

随着全球老龄化进程加速，衰老相关慢性低度炎症（inflammaging）已成为多种年龄相关疾病的共同病理基础。这种持续性的炎症状态会加剧组织损伤，但调控这一过程的核心分子机制尚不明确。蛋白质精氨酸甲基化作为关键的表观遗传修饰，其关键酶PRMT1（Protein arginine methyltransferase 1）虽已知参与多种细胞过程，但由于Prmt1基因敲除会导致胚胎致死，其在机体水平对抗炎程序的调控作用长期难以解析。

日本筑波大学（University of Tsukuba）生命科学动态研究中心的研究团队在《iScience》发表的研究中，意外发现人类与小鼠PRMT1仅存在第179位氨基酸差异（人类为酪氨酸Y，小鼠为组氨酸H），而这一微小变异竟显著影响酶活性。研究人员通过分子动力学模拟、酶动力学分析和人源化PRMT1小鼠模型，系统揭示了hPRMT1增强的抗炎保护机制。

研究主要采用四大技术方法：1) 分子动力学模拟分析H179Y突变对SAM-底物相互作用的影响；2) 体外甲基化实验结合LC-MS/MS定量比较hPRMT1与mPRMT1催化效率；3) 构建H179Y突变人源化PRMT1小鼠（huMice）模型；4) 多组织转录组测序（RNA-seq）和加权基因共表达网络分析（WGCNA）解析年龄相关的基因调控变化。

hPRMT1具有更强的甲基转移酶活性
通过比较hPRMT1和mPRMT1对组蛋白H4和EWS-RGG3的甲基化能力，发现hPRMT1对两种底物的单甲基化（MMA）和非对称二甲基化（ADMA）效率均显著更高。酶动力学分析显示hPRMT1的k_cat/K_m值比mPRMT1提高3.5%（MMA）和50%（ADMA）。有趣的是，这种催化优势具有底物特异性，在甲基化FOXO1时未观察到差异。

分子机制解析
分子动力学模拟揭示Y179通过形成更稳定的氢键网络（与E147、D182等残基相互作用），使SAM的甲基碳（CE）与精氨酸胍基氮（N_n）的平均距离缩短32%（3.84 ? vs 5.46 ?）。蛋白质设计算法ProteinMPNN在15次独立预测中均优选酪氨酸而非组氨酸位于179位，支持Y179在结构稳定性上的进化优势。

huMice展现年龄依赖性转录重塑
RNA-seq分析显示，huMice在2月龄时与野生型小鼠转录谱相似，但随着年龄增长（12-22月龄），心脏和肾脏中炎症反应相关基因的表达显著降低。基因集富集分析（GSEA）发现huMice特异性下调了"急性反应调控"和"细胞死亡调控"等通路，而野生型小鼠则表现出典型的年龄相关炎症基因上调。

增强的炎症抵抗能力
在12月龄小鼠中，huMice经LPS刺激后血浆TNF-α水平比野生型降低47%，所有huMice均存活（野生型死亡率62.5%）。转录组分析揭示huMice独特的应激响应网络，富集于氨基酸代谢和细胞保护通路，而野生型则过度激活DNA修复等耗能途径。

这项研究首次在机体水平证明PRMT1活性增强可通过表观遗传重编程建立抗炎保护机制，为理解人类与小鼠在衰老相关炎症反应的差异提供了分子基础。发现的H179Y自然变异提示PRMT1活性微调可能是进化过程中形成的抗炎适应策略，为开发靶向PRMT1的抗衰老干预措施开辟了新途径。研究建立的huMice模型将成为探索蛋白质精氨酸甲基化系统功能的重要工具，超越传统组织特异性敲除的研究局限。