T细胞受体交叉反应预测新突破：基于大规模突变扫描数据库的贝叶斯模型

来自Banerjee等的研究人员通过构建包含22,000+ TCR-pMHC配对的BATCAVE数据库，开发了基于贝叶斯推断的BATMAN预测模型，解决了T细胞受体(TCR)交叉反应性预测的瓶颈问题。该研究揭示了TCR-pMHC结合的结构与生化特征，并能精准预测高序列差异的治疗性TCR靶点，为免疫疗法开发提供新工具。

　　

这项突破性研究构建了迄今最全面的T细胞受体(TCR)交叉反应性数据库——BATCAVE（Benchmark for Activation of T cells with Cross-reactive Avidity for Epitopes），涵盖25个免疫原性表位针对151个人鼠TCR的近完全单氨基酸突变扫描数据，总计超过22,000组TCR-肽段配对。基于此，研究者开发了名为BATMAN（Bayesian inference of Activation of TCR by Mutant Antigens）的层级贝叶斯模型，不仅能准确预测TCR激活靶点，还通过主动学习策略实现用少量实验数据快速锁定新TCR的潜在靶标。

研究发现，该模型显著优于现有方法，其预测结果揭示了TCR与肽段-主要组织相容性复合体(pMHC)结合的关键结构特征：特定氨基酸位点的保守性突变会显著影响结合亲和力，而某些疏水相互作用和氢键网络对交叉反应性起决定性作用。更令人振奋的是，BATMAN成功预测了序列相似度极低（<30%）但具有相同激活效应的治疗性靶点，这对设计靶向肿瘤新抗原(neoantigen)的TCR疗法具有重要意义。

技术亮点包括：1）首创覆盖I类和II类MHC分子的系统性突变扫描数据库；2）可解释性模型能追溯决定TCR特异性的生化特征；3）首次实现多克隆T细胞反应的精准预测。这些突破为疫苗设计、自身免疫病治疗和肿瘤免疫疗法开发提供了全新研究范式。