黏膜相关恒定T细胞(MAIT)在肠道致病性大肠杆菌感染中的系统性激活与疾病严重程度相关性研究

本研究针对肠道致病性大肠杆菌(ETEC)感染这一全球性健康问题，探索了黏膜相关恒定T细胞(MAIT)在免疫防御中的作用。美国沃尔特·里德陆军研究所等机构通过人体对照试验发现，ETEC感染后MAIT细胞呈现显著激活状态，其增殖程度与腹泻严重程度正相关，并首次揭示该细胞通过CCR9/α4β7上调增强肠道归巢能力的分子机制。研究为理解黏膜屏障免疫提供了新视角，发表于《The Journal of Immunology》。

　　

肠道致病性大肠杆菌(ETEC)是发展中国家儿童腹泻和旅行者腹泻的主要病原体，每年导致数亿病例。尽管已知ETEC通过释放热不稳定毒素(LT)和热稳定毒素(ST)破坏肠道屏障，但宿主免疫系统如何识别和应对这种非侵袭性病原体仍不清楚。黏膜相关恒定T细胞(MAIT)作为先天样T细胞亚群，能通过MR1分子识别微生物代谢产物，在抗细菌免疫中发挥重要作用，但其在ETEC感染中的动态变化和功能意义尚未阐明。

美国沃尔特·里德陆军研究所(Walter Reed Army Institute of Research)与卡罗林斯卡医学院的研究团队利用独特的人体挑战模型，对20名健康志愿者进行H10407或B7A型ETEC菌株的口服接种，通过多组学方法系统分析了MAIT细胞的应答特征。研究发现，发展为中重度腹泻(MSD)的个体在感染第7天出现MAIT细胞显著激活(CD38⁺HLA-DR⁺双阳性率升高)，伴随Ki-67表达上调显示增殖增强；至第28天时，该人群外周血MAIT细胞池发生持续性扩增。值得注意的是，基线MAIT细胞频率与后续疾病严重程度评分呈正相关(r=0.48, P<0.05)，提示其可能作为疾病进展的预测指标。

研究采用三大关键技术：1) 人体ETEC挑战模型(含临床严重度分级)；2) 流式细胞术检测MAIT细胞表型(使用MR1四聚体及Vα7.2抗体)；3) 全转录组测序(RNA-seq)分析分选MAIT细胞的基因表达变化。

MAIT细胞早期激活与增殖
通过纵向监测发现，MSD组在第7天即出现MAIT细胞Ki-67表达峰值(较基线升高3.2倍)，同时CD38/HLA-DR共表达水平显著提升。这种激活状态伴随功能增强——体外E.coli再刺激时，IFN-γ产生和CD107a脱颗粒能力均提高2-3倍。

症状相关的转录重编程
RNA-seq揭示MSD组特有412个差异表达基因(DEGs)，包括细胞毒性效应分子(GZMB, PRF1)和免疫调节受体(LAG3)的上调。基因集富集分析(GSEA)显示"白细胞炎症迁移"通路特异性激活，与流式检测到的肠道归巢受体CCR9和α4β7整合素表达升高相印证。

归巢受体与疾病关联
MSD组MAIT细胞CCR9表达率从基线12%升至28%(P<0.05)，α4β7阳性率从15%增至34%。这种表型转变与疾病评分显著相关(r=0.52)，暗示MAIT细胞可能通过迁移至肠道参与局部免疫应答。

该研究首次揭示ETEC感染中MAIT细胞的动态响应规律：1) 早期(7天)通过MR1依赖和非依赖途径激活；2) 伴随细胞毒性效应分子表达；3) 通过归巢受体上调促进肠道迁移。这些发现为理解黏膜免疫提供了新机制——MAIT细胞不仅能识别侵袭性病原体，也对仅破坏上皮屏障的毒素产生菌产生系统性应答。临床意义上，MAIT细胞频率与活化的相关性提示其作为疾病进展生物标志物的潜力，而CCR9/α4β7的诱导机制可为黏膜疫苗设计提供新靶点。研究也存在局限性，如抗生素干预可能影响后期结果，且缺乏肠道组织样本直接证实迁移假说。未来研究可探索MAIT细胞在ETEC疫苗免疫应答中的作用，以及其与肠道菌群的互作关系。