他汀类药物与妇科癌症风险关联的百万女性队列研究：聚焦子宫内膜癌的保护效应

本研究针对全球年诊断量达140万的妇科癌症（子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌），通过挪威百万女性队列（n=1,083,629）首次系统评估他汀类药物（Statins）使用与妇科癌症风险的关联。研究发现脂溶性他汀可显著降低子宫内膜癌风险（当前使用HR=0.90，既往使用HR=0.79），且不受年龄、BMI或组织学分型影响，为药物重定位（Drug repurposing）提供新证据。论文发表于《International Journal of Epidemiology》，为HMG-CoA还原酶抑制剂在癌症预防领域的应用奠定流行病学基础。

　　

妇科癌症是全球女性健康的重要威胁，2022年全球子宫内膜癌（EC）、卵巢癌（EOC）和宫颈癌（CC）新发病例达140万例。他汀类药物作为降胆固醇的常用药，其抑制HMG-CoA还原酶的作用可能通过调控甲羟戊酸通路影响癌症发生，但既往研究因样本量小、随访时间短等问题结论不一。挪威癌症登记处（Cancer Registry of Norway）与德国癌症研究中心（German Cancer Research Center, DKFZ）的联合团队利用国家级数据库开展了一项突破性研究。

研究人员整合挪威处方数据库（Norwegian Prescription Database）和癌症登记数据，对108万50岁以上女性（2004-2018年）进行中位11.6年随访。通过Cox比例风险模型分析他汀使用与妇科癌症的关联，并首次系统评估药物类型（脂溶性/水溶性）、剂量强度及组织学分型的影响。

关键技术包括：1）基于人群的队列设计（Population-based cohort）；2）处方数据联动癌症登记系统；3）时间依赖性暴露分析（Time-dependent analysis）；4）6个月滞后期控制反向因果；5）嵌套病例对照研究（Nested case-control）评估累积剂量效应。

主要发现

1. 子宫内膜癌风险显著降低
   当前使用他汀使EC风险降低10%（HR=0.90, 95%CI:0.85-0.96），既往使用风险降低21%（HR=0.79）。脂溶性他汀（如阿托伐他汀）效果显著（HR=0.90），而水溶性他汀无此关联（HR=1.09）。这种保护作用在I型（子宫内膜样）和II型（浆液性/透明细胞）EC中均存在，且不受BMI影响。

1. 卵巢癌无明确关联
   整体EOC风险未见他汀影响（当前使用HR=1.07），但既往使用与高级别浆液性EOC风险降低22%相关（HR=0.78），提示潜在亚型特异性效应。

2. 宫颈癌结果不一致
   当前使用无关联（HR=1.02），但既往使用风险降低29%（HR=0.71），需进一步验证。

机制与意义
该研究首次在百万级队列中证实脂溶性他汀通过抑制甲羟戊酸通路，可能干扰27-羟基胆固醇（27-Hydroxycholesterol）等雌激素受体调节因子的生成，从而抑制EC发展。值得注意的是，保护效应在肥胖人群（BMI≥25 kg/m²）中同样存在，这对高发人群的预防策略具有重要价值。

通讯作者Renée Turzanski Fortner指出，该研究为"老药新用"提供了迄今最有力的流行病学证据。未来需探索他汀与其他抗癌药物的协同作用，并开展随机对照试验验证其预防效果。论文的局限性包括缺乏用药依从性数据，但通过4个月宽限期和剂量累积分析增强了结论可靠性。这项研究为妇科肿瘤的一级预防开辟了新思路，尤其对EC高风险女性具有重要临床指导意义。