NNT基因功能获得性变异c.2063T>G（p.Leu688Trp）通过抑制铁死亡导致家族性弥漫性皮脂腺增生

来自国际研究团队针对家族性弥漫性皮脂腺增生（PDFSH）的致病机制展开研究，通过全外显子测序在三个家系中发现NNT基因c.2063T>G（p.Leu688Trp）功能获得性变异。该变异通过提升NADPH/NADP+比值、增加谷胱甘肽（GSH）水平、降低活性氧（ROS）产生，增强皮脂腺抗氧化能力并减少铁死亡敏感性，首次揭示NNT在PDFSH中的关键作用。

　　

这项突破性研究揭示了早发型弥漫性家族性皮脂腺增生（PDFSH）的分子机制。研究人员在三个显性遗传PDFSH家系中锁定NNT基因关键变异——c.2063T>G导致第688位亮氨酸被色氨酸取代（p.Leu688Trp）。功能实验显示，该变异使烟酰胺核苷酸转氢酶（NNT）获得超强抗氧化能力：患者角质形成细胞和突变型NNT过表达的SZ95皮脂腺细胞中，NADPH/NADP⁺比值和GSH水平显著升高，ROS水平则明显降低。

透射电镜观察到患者皮脂腺线粒体嵴结构紊乱，免疫荧光检测显示脂质过氧化水平降低。这些发现指向一个有趣机制——突变型NNT通过减轻氧化应激，使皮脂腺细胞获得铁死亡（ferroptosis）抗性。体外实验证实，携带该变异的皮脂腺细胞在C11-BODIPY和碘化丙啶（PI）染色中表现出更强的存活能力。

研究首次将NNT功能获得性变异与PDFSH直接关联，为理解皮脂腺增生提供了全新视角：不是传统认为的增殖失控，而是由于抗氧化能力异常增强导致的细胞死亡抵抗。这一发现不仅为PDFSH诊断提供分子标志物，更暗示调节铁死亡通路可能是治疗皮肤腺体疾病的新策略。