基于薯蓣皂苷元结构优化的1,2,3-三唑衍生物设计合成及其抗乳腺癌活性机制研究

乳腺癌作为全球女性健康头号杀手，现有化疗药物存在毒性高、耐药性强等瓶颈。黑龙江高校基础科研项目团队通过点击化学策略，对天然产物薯蓣皂苷元(DSG)进行结构修饰，设计合成24个新型呋甾-5-烯酰胺-1,2,3-三唑衍生物。其中化合物6j对MCF-7细胞抑制活性(IC50=6.2μM)较DSG提升7.95倍，并能通过诱导线粒体途径凋亡等机制特异性杀伤癌细胞，为开发高效低毒抗乳腺癌药物提供了新候选分子。

　　

乳腺癌已超越肺癌成为全球发病率最高的恶性肿瘤，每年夺走约66万女性的生命。尽管紫杉醇等天然产物衍生药物在临床广泛应用，但心脏毒性、耐药性等问题始终困扰着治疗方案。更令人担忧的是，现有化疗药物对正常细胞的"误伤"常导致严重副作用。在这一背景下，源自传统药用植物葫芦巴的薯蓣皂苷元(Diosgenin, DSG)因其多重抗癌机制引起关注，但中等强度的抗癌活性制约了其临床应用。

黑龙江省属高校的研究团队独辟蹊径，将药物化学领域的"点击化学"技术引入天然产物结构改造。这种如同分子级"乐高拼接"的技术，能高效构建1,2,3-三唑环这一"药效团"。研究人员首先对DSG的F环进行开环改造，随后在C26位点引入含不同取代基的1,2,3-三唑结构，最终获得24个结构新颖的呋甾-5-烯酰胺-1,2,3-三唑衍生物。

研究采用MTT法系统评价了所有化合物对三株乳腺癌细胞(MDA-MB-231、MDA-MB-468和MCF-7)及正常乳腺细胞MCF-10A的抑制活性。通过流式细胞术检测细胞周期分布、活性氧水平和线粒体膜电位变化，结合Western blot分析凋亡相关蛋白表达，深入阐明活性化合物的作用机制。

化学合成与活性筛选
通过TBTU/DIPEA催化体系，将开环修饰的DSG中间体与炔丙胺缩合，再与不同芳基叠氮化物发生点击化学反应，成功构建目标化合物库。活性数据显示，4-溴苄基取代的6j对MCF-7细胞抑制活性最为突出，其IC₅₀值较母体DSG降低近8倍，且对正常细胞毒性较低，展现出良好的选择性指数。

作用机制解析
6j能将MCF-7细胞阻滞在G2/M期，这与经典的微管靶向药物作用特征相似。进一步研究发现，该化合物能显著提升细胞内活性氧(ROS)水平，诱导线粒体膜电位(ΔΨm)去极化，激活caspase-9/-3级联反应，最终通过线粒体途径诱导细胞凋亡。这些发现为理解三唑修饰的DSG衍生物抗癌机制提供了分子层面的证据。

这项发表于《Bioorganic Chemistry》的研究具有双重突破意义：在应用层面，6j作为先导化合物为开发新型抗乳腺癌药物提供了优质候选；在方法学层面，证实点击化学策略能有效提升天然产物的药理活性。特别值得注意的是，该研究团队通过系统的构效关系分析，发现4-位卤素取代的苄基是优化活性的关键药效团，这一规律可为后续结构优化指明方向。正如研究者Yukun Ma和Wenbao Wang在讨论部分强调的，这种将传统天然产物与现代合成技术相结合的策略，有望成为突破现有抗癌药物开发瓶颈的新路径。