YBX1 O-GlcNAc糖基化驱动糖酵解-组蛋白乳酸化反馈环促进肝细胞癌进展的机制研究

本研究针对肝细胞癌(HCC)中糖代谢重编程机制不明的关键问题，揭示了YBX1通过O-GlcNAc糖基化修饰（T57位点）稳定蛋白并促进S102磷酸化核转位，进而激活糖酵解基因转录和乳酸生成，通过P300介导的H3K18乳酸化修饰形成正反馈环加速HCC进展。该发现为靶向肿瘤代谢的HCC治疗提供了新策略。

　　

在恶性肿瘤的演进过程中，代谢重编程始终扮演着关键角色。其中，被称为"瓦博格效应"的有氧糖酵解增强现象，已成为肿瘤细胞的标志性特征。肝细胞癌(HCC)作为消化系统高恶性度肿瘤，其五年生存率长期徘徊在较低水平。尽管近年来免疫治疗和靶向治疗取得进展，但晚期HCC患者的预后改善仍然有限。越来越多的证据表明，糖酵解异常活跃不仅为HCC细胞提供能量和生物合成前体，更参与调控肿瘤的侵袭转移、血管生成、耐药性和免疫逃逸等恶性生物学行为。然而，这一过程中精确的分子调控网络仍有待阐明。

南京医科大学第一附属医院的研究团队在《Cancer Letters》发表的重要研究成果，揭示了转录因子YBX1通过独特的翻译后修饰机制驱动糖酵解-表观遗传正反馈环，为HCC的靶向治疗提供了新视角。研究团队运用单细胞RNA测序、CUT&Tag染色质分析、质谱鉴定等关键技术，结合临床样本分析和动物模型验证，系统阐明了这一调控网络的分子机制。

【YBX1是HCC糖酵解的关键调控基因】
通过对GSE112271数据集7例HCC样本的28,174个单细胞进行分析，研究人员发现YBX1在肿瘤细胞中显著高表达且与糖酵解活性高度相关。体外实验证实敲低YBX1可显著抑制HCC细胞的糖酵解活性和增殖能力。

【O-GlcNAc修饰调控YBX1稳定性与功能】
质谱分析揭示YBX1在苏氨酸57位点(T57)发生O-连接的N-乙酰葡萄糖胺(O-GlcNAc)修饰。这种修饰由O-GlcNAc转移酶(OGT)催化，能稳定YBX1蛋白并促进其丝氨酸102(S102)位点的磷酸化，进而驱动YBX1核转位发挥转录调控功能。

【YBX1激活糖酵解基因转录】
机制研究表明，核转位的YBX1直接结合糖酵解相关基因启动子区域，显著增强其转录活性。特别值得注意的是，YBX1还能稳定PKM2 mRNA，进一步强化糖酵解通路的代谢流。

【乳酸化修饰形成正反馈环】
增强的糖酵解导致乳酸大量积累，通过激活组蛋白乙酰转移酶P300，驱动组蛋白H3第18位赖氨酸的乳酸化修饰(H3K18la)。CUT&Tag分析显示H3K18la直接结合YBX1基因启动子区，形成YBX1-糖酵解-H3K18la的正反馈调控环。

这项研究首次系统阐明了O-GlcNAc修饰、转录调控和表观遗传修饰三者之间的精密协作机制。YBX1作为分子枢纽，通过其T57位点的O-GlcNAc修饰获得稳定性增强，进而通过S102磷酸化实现核质穿梭，在转录水平和转录后水平双重激活糖酵解通路。由此产生的乳酸又通过组蛋白乳酸化修饰反式激活YBX1表达，构成自我强化的恶性循环。这一发现不仅深化了对HCC代谢异质性的认识，更重要的是揭示了靶向O-GlcNAc糖基化-YBX1-乳酸化轴的治疗潜力，为开发新型代谢干预策略提供了理论依据。