综述：治愈"不治之症"：TP53突变髓系肿瘤

这篇权威综述系统阐述了TP53基因突变/蛋白过表达在髓系肿瘤（MDS/AML）中的病理机制与治疗突破。文章深度解析了"基因组守护者"TP53失活导致的细胞周期失调、免疫抑制微环境形成及其与复杂核型、17p缺失等分子特征的关联，特别探讨了双等位基因突变（multi-hit）患者对去甲基化药物（HMA）和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的差异化反应，并展望了CD123双抗等新型免疫疗法的应用前景。

　　

TP53生物学：基因组的守护者
TP53基因位于17号染色体短臂（17p），通过调控细胞周期和凋亡维持基因组稳定性。这个对哺乳动物至关重要的抑癌基因，其重要性可从大象拥有20个额外TP53拷贝而具备天然抗癌能力得到印证。当DNA损伤发生时，外周血淋巴细胞会启动TP53依赖的修复机制。

髓系肿瘤中的TP53突变
在髓系肿瘤中，TP53突变见于13%的AML和MDS病例。当突变发生在造血干祖细胞（HSPC）时，会导致克隆性扩增和无效造血。这些患者通常表现为高危MDS、AML或进展期MDS，预后极差。值得注意的是，约5%的MDS患者虽无TP53基因突变，却存在TP53蛋白异常过表达，这种特殊状态可通过免疫组化（IHC）检测发现。

TP53过表达与功能失调
TP53蛋白过表达与基因突变同样会导致功能丧失。这种异常表达创造了独特的免疫抑制性骨髓微环境，表现为MHC II类抗原呈递通路下调，同时氧化应激相关通路和MYC靶标上调。骨髓中富集的调节性T细胞（T-reg）进一步加剧了免疫抑制状态。

TP53突变的遗传学分类
2022年国际共识分类（ICC）提出了TP53突变髓系疾病的分类标准。多等位基因TP53失活可通过以下特征定义：双等位基因突变；伴随17p缺失的单一突变；或变异等位基因频率（VAF）≥50%。复杂核型被视为双等位基因失活的替代标志。

5q缺失MDS中的TP53突变
在伴有5号染色体长臂缺失（del5q）的MDS患者中，20%存在TP53突变。这类患者即使国际预后评分系统（IPSS-R）评估为极低危，一旦检出TP53突变，其中位总生存期仅12个月，显著差于无突变患者。

治疗策略
去甲基化药物（HMA）如阿扎胞苷和地西他滨对TP53突变患者效果有限，完全缓解率仅20%-30%。而维奈托克联合HMA方案虽未改善总生存，但与低强度化疗（如克拉屈滨+小剂量阿糖胞苷）联用显示出一定前景。

新型免疫疗法中，CD3-CD123双特异性抗体（如vibecotamab）在MRD阳性患者中表现出清除微小残留病的能力。每周1.7μg/kg的给药方案可使部分患者保持长期无复发生存。

移植决策
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前唯一可能治愈的手段，但需严格筛选患者。移植前获得完全缓解、且骨髓中TP53突变等位基因频率<20%的患者，其3年无复发生存率可达60%，反之则预后极差。

未来展望
针对TP53突变髓系肿瘤的治疗需要多管齐下：一方面开发直接靶向突变TP53的小分子，另一方面需破解其创造的免疫抑制微环境。双特异性抗体、CAR-T细胞疗法等免疫治疗手段与现有方案的优化组合，可能为这类"不治之症"带来新的治愈希望。