综述：RNA N4-乙酰胞苷修饰在胃肠道癌症中的新功能、机制及治疗意义

这篇综述系统阐述了RNA N4-乙酰胞苷（ac4C）修饰在胃肠道癌症中的关键作用，揭示了其通过调控mRNA稳定性、翻译效率及非编码RNA功能影响肿瘤发生发展的分子机制。文章重点探讨了乙酰转移酶NAT10介导的ac4C修饰在食管癌（ESCC）、胃癌（GC）、肝癌（HCC）等疾病中的促癌通路（如EMT、HIF-1α/SEPT9反馈环），并前瞻性提出了基于CRISPR-Cas9基因编辑、NAT10抑制剂（如Remodelin）和反义寡核苷酸（ASO）纳米复合物的靶向治疗策略，为胃肠道癌症的精准治疗提供了新视角。

　　

RNA ac4C修饰：胃肠道癌症的调控新维度

背景
胃肠道癌症作为全球重大健康负担，其发生发展与表观遗传调控密切相关。在众多RNA修饰中，N4-乙酰胞苷（ac4C）因其高度保守性和功能多样性成为研究热点。这种由乙酰转移酶NAT10催化的修饰最初发现于tRNA和rRNA，近年研究证实其在mRNA中富集于编码区（CDS），通过增强RNA热稳定性调控基因表达。

ac4C的生物学功能
在tRNA中，ac4C修饰主要存在于真核生物tRNA^Ser的第12位点，通过稳定C3'-endo核糖构象提高密码子识别准确性。18S rRNA的ac4C修饰（如人类1842位点）则促进核糖体成熟及翻译保真度。mRNA中的ac4C呈现5'→3'递减分布，CDS区修饰通过促进tRNA结合加速翻译延伸，而5'-UTR修饰（如Kozak序列-1位点）会抑制起始复合物组装。

关键调控机制
NAT10是目前唯一已知的ac4C"书写器"，其活性受KAT7介导的K823-Khib修饰调控。新发现的"阅读器"NOP58和"擦除器"SIRT7构成动态调控网络。在食管癌中，NAT10通过稳定NOTCH3 mRNA和lncRNA CTC-490G23.2促进转移；在胃癌中则通过COL5A1-EMT轴和MDM2-p53通路驱动进展。肝癌中NAT10-ac4C/eEF2-HMGB2轴显著提升肿瘤侵袭性。

治疗突破
靶向策略包括：

1. 基因编辑：CRISPR-Cas9敲除NAT10可逆转EGFR耐药性
2. 小分子抑制：Remodelin阻断NAT10活性，与抗血管药物阿帕替尼协同抑制GC
3. ASO纳米复合物：靶向降解致癌性ac4C修饰lncRNA
4. 联合疗法：NAT10抑制剂Panobinostat通过FSP1-ferroptosis通路增强CRC治疗敏感性

挑战与展望
当前面临递送系统局限性（如非肝靶向效率<5%）和免疫毒性等问题。未来需解析ac4C在肿瘤微环境中的双重作用（如PD-L1调控），开发单碱基分辨率检测技术，并探索其与m6A/m5C修饰的交互网络。跨学科合作将推动ac4C从基础研究向临床转化，重塑胃肠道癌症治疗格局。