低水平铅暴露诱导小鼠行为异常及纹状体多巴胺能信号紊乱：对ADHD和品行障碍的启示

铅(Pb)暴露是儿童神经发育的重大威胁，但低水平暴露的神经行为学机制尚不明确。韩国放射医学研究所团队通过建立小鼠铅暴露模型（30/300 mg/L PbAc饮水暴露4周），发现1.26 μg/dL的低血铅水平即可显著增加冲动/强迫行为，并揭示纹状体多巴胺脱羧酶(DDC)下调导致多巴胺合成障碍的关键机制。该研究发表于《Ecotoxicology and Environmental Safety》，为亚临床铅神经毒性提供了首个实验证据。

　　

铅污染作为全球性公共卫生问题，其神经毒性效应一直备受关注。尽管高浓度铅暴露对认知功能的损害已明确，但日常生活中更常见的低水平铅暴露（血铅浓度<5 μg/dL）是否会造成神经行为异常，始终缺乏直接实验证据。更关键的是，随着美国CDC将儿童血铅参考值从10 μg/dL逐步下调至3.5 μg/dL，阐明亚临床铅暴露的神经生物学机制变得尤为迫切。

韩国放射医学研究所（Korea Institute of Radiological and Medical Sciences）的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表的最新研究，首次系统揭示了低水平铅暴露如何通过破坏纹状体多巴胺（dopamine, DA）合成通路，诱发类似注意力缺陷多动障碍（ADHD）的行为表型。研究人员采用C57BL/6小鼠建立发育期铅暴露模型，通过饮水给予30 mg/L和300 mg/L醋酸铅（PbAc）4周，分别模拟当前CDC参考值以下（1.26 μg/dL）和以上（13.96 μg/dL）的血铅水平，结合行为学测试、转录组测序和神经化学分析，阐明了铅神经毒性的新机制。

研究主要采用以下关键技术：1）建立不同剂量铅暴露的小鼠模型，通过石墨炉原子吸收光谱测定血铅水平；2）利用旷场实验、悬崖回避反应（CAR）测试、埋珠实验和筑巢实验评估行为变化；3）通过mRNA测序筛选纹状体差异表达基因（DEGs）；4）采用qPCR和Western blotting验证关键分子表达；5）使用ELISA检测神经递质浓度。

3.1 铅暴露对SH-SY5Y细胞多巴胺合成酶的影响
在未分化的SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞中，1-10 μg/dL铅暴露24小时即显著降低DOPA脱羧酶（DDC）和酪氨酸羟化酶（TH）蛋白水平，提示铅可直接抑制多巴胺合成限速酶。

3.2 血铅水平与基础生理指标
30 mg/L铅暴露组血铅浓度为1.26±0.089 μg/dL，300 mg/L组达13.96±1.339 μg/dL。两组体重增长和饮水量无显著差异，排除营养摄入干扰。

3.3 行为学改变呈现剂量效应
300 mg/L组表现出典型的多动行为（旷场运动距离增加p<0.05），而30 mg/L组虽无多动，但在悬崖回避测试中跳跃次数显著增加（p<0.0001），埋珠实验中的埋珠数量减少57%（p<0.0001），显示冲动/强迫行为异常。

3.5 纹状体转录组与多巴胺能紊乱
mRNA测序发现23个共同差异基因，包括下调的Ddc基因（编码DDC）。验证实验显示30 mg/L组纹状体DDC mRNA降低50%（p<0.001），蛋白减少34%（p<0.05），伴随多巴胺浓度下降39%（p<0.01）。免疫组化证实酪氨酸羟化酶（TH）和多巴胺D2受体（D2R）表达显著减少。

3.6 血清素与凋亡指标的双相变化
30 mg/L组血清素降低而300 mg/L组反升高，后者还出现cleaved caspase-3上调（p<0.01）和Bax/Bcl-2比值增加，提示高剂量铅诱发神经元凋亡。

这项研究首次证实：1）低于CDC现行参考值的血铅水平（1.26 μg/dL）即可通过下调纹状体DDC破坏多巴胺合成，诱发ADHD样行为；2）铅对多巴胺能系统的损害呈现剂量特异性——低剂量主要影响神经递质代谢，高剂量则叠加神经元凋亡；3）鉴定出23个铅响应基因，其中轴突动力蛋白复合体相关基因的普遍下调，提示纤毛功能障碍可能是铅神经毒性的新机制。

该发现为理解环境铅暴露与神经发育障碍的关联提供了分子基础，尤其警示当前血铅参考值可能仍需进一步下调。研究揭示的DDC-TH-D2R信号轴，不仅为ADHD的环境病因学提供解释，更为铅中毒的早期生物标志物开发指明了方向。未来研究需关注铅暴露敏感期、性别差异及与其他环境毒物的协同效应，以完善神经发育风险的评估体系。