环境污染物AMPA通过乳酸诱导的滋养层细胞JunB乳酰化增加自然流产风险

本研究揭示了环境污染物氨基甲基膦酸(AMPA)暴露通过PPARγ/ANGPTL4通路促进乳酸生成，进而导致转录因子JunB在K36位点的乳酰化修饰，最终抑制滋养层细胞增殖、迁移和侵袭功能，阐明了AMPA诱发自然流产(SA)的新机制，为环境污染物致妊娠障碍提供了重要理论依据。

　　

在全球范围内，自然流产(Spontaneous Abortion, SA)影响着10-15%的临床确认妊娠，给女性身心健康带来严重危害。虽然SA病因复杂，但环境污染物暴露日益成为不可忽视的风险因素。其中，氨基甲基膦酸(Aminomethylphosphonic Acid, AMPA)作为全球使用最广泛的除草剂草甘膦的主要降解产物，其环境残留和生物毒性备受关注。然而，AMPA与SA的关联机制尚未阐明，特别是其对胎盘发育关键细胞——滋养层细胞功能的影响仍属空白。

南京鼓楼医院的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表的重要研究，通过整合临床样本分析、动物模型和细胞实验，首次揭示了AMPA通过乳酸-JunB乳酰化轴损害滋养层功能的分子机制。研究采用LC-MS/MS代谢组学分析SA患者绒毛组织，建立AMPA暴露小鼠模型，结合HTR-8/SVneo滋养层细胞系进行功能实验，运用免疫共沉淀-质谱联用技术鉴定关键乳酰化位点，并通过转录组测序解析下游调控网络。

3.1 研究人群特征与代谢组学发现
对57例绒毛组织（29例SA vs 28例正常对照）的代谢组学分析显示，SA组AMPA水平显著升高，且与乳酸浓度呈强正相关（r=0.9817）。多元逻辑回归证实AMPA暴露使SA风险增加769.6%（OR=8.696）。

3.2 AMPA诱发流产的动物模型验证
C57BL/6孕鼠实验显示，300/600 mg/kg AMPA灌胃处理使胚胎吸收率显著上升，证实其致流产效应。体外实验表明，50-100 μM AMPA以浓度依赖性方式抑制滋养层细胞增殖（CCK-8检测）、迁移（划痕实验）和侵袭（Transwell实验）。

3.3 乳酸代谢异常的关键作用
SA患者绒毛中L-乳酸水平较对照组升高5-30倍，且10 mM L-乳酸处理可重现AMPA对滋养层细胞的抑制效应。机制上，RNA-seq和Western blot证实AMPA通过激活PPARγ/ANGPTL4通路促进乳酸生成，而PPARγ抑制剂GW9662可逆转这一效应。

3.4 乳酰化修饰的桥梁功能
免疫组化和Western blot显示SA患者绒毛组织全局乳酰化水平升高。通过Pan-Kla抗体免疫共沉淀结合质谱分析，鉴定出转录因子JunB的K36位点乳酰化修饰。该位点在物种间高度保守，且SA患者绒毛中JunB蛋白表达显著降低。

3.5 JunB乳酰化的功能影响
突变实验证实，K36R突变可消除AMPA诱导的JunB乳酰化，并通过减少泛素化降解维持JunB蛋白稳定性。与野生型相比，JunB K36R突变体对滋养层功能的保护作用更强。转录组分析预测JunB可能通过结合BMP5、SNAI1等基因的启动子区调控滋养层细胞迁移增殖相关通路。

这项研究创新性地揭示了环境污染物致流产的"AMPA-乳酸-JunB乳酰化"新机制：AMPA通过PPARγ/ANGPTL4通路促进乳酸生成，乳酸诱导JunB K36位点乳酰化并促进其泛素化降解，最终导致滋养层功能障碍。该发现不仅为SA的病因学提供了新视角，也为开发针对环境污染物致妊娠障碍的干预策略提供了潜在靶点——阻断PPARγ/ANGPTL4信号轴或抑制JunB乳酰化可能成为防治AMPA相关流产的新思路。研究还拓展了代谢物介导的蛋白质翻译后修饰(PTM)在生殖健康领域的应用价值，为环境暴露与妊娠疾病的关联研究建立了范式。