CSF1R抑制剂vimseltinib联合PD-L1抑制剂avelumab治疗晚期肉瘤的安全性及免疫调节机制研究

研究人员针对晚期肉瘤免疫抑制微环境中髓系细胞浸润的临床难题，开展了一项CSF1R抑制剂vimseltinib联合PD-L1抑制剂avelumab的I期研究。通过3+3剂量递增设计，确定了50mg vimseltinib（3天负荷剂量后20mg维持）联合800mg avelumab的推荐II期剂量方案。尽管未观察到客观缓解，但外周血单核细胞分析显示MDSC和Treg细胞减少，RNA测序揭示肿瘤浸润T细胞增加。该研究为靶向CSF1/PD-L1通路的联合策略提供了安全性数据与机制探索。

　　

肉瘤作为一类高度异质性的间叶组织恶性肿瘤，其治疗困境长期困扰着临床医生。这类肿瘤不仅具有70多种组织学亚型，晚期患者的生存期更是不足19个月。尽管免疫检查点抑制剂在多种癌症中取得突破，但肉瘤对PD-1/PD-L1阻断的响应率始终徘徊在个位数。究其原因，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)构成的免疫抑制微环境可能是关键障碍——这些由集落刺激因子1(CSF1)极化的M2型巨噬细胞，能通过抑制CD8⁺T细胞、招募调节性T细胞(Treg)等机制帮助肿瘤逃逸。

Memorial Sloan Kettering Cancer Center的研究团队基于这一科学假设，创新性地将选择性CSF1R抑制剂vimseltinib与PD-L1单抗avelumab联用。这种策略旨在通过靶向"髓系细胞-淋巴细胞"双重免疫调节轴，破解肉瘤的免疫抵抗难题。研究采用经典的3+3剂量递增设计，后续在未分化多形性肉瘤(UPS)、去分化脂肪肉瘤等特定亚型中开展剂量扩展。

研究团队运用多组学技术体系验证治疗机制：通过流式细胞术动态监测外周血髓系来源抑制细胞(MDSC)和Treg变化；采用MSK-IMPACT靶向测序分析肿瘤基因组特征；利用RNA测序解析治疗前后肿瘤微环境29个功能基因特征的变化。尤其值得注意的是，研究要求剂量扩展组患者在治疗前和第三周期前进行配对肿瘤活检，为机制研究提供珍贵样本。

安全性分析显示，50mg负荷剂量联合20mg维持剂量方案耐受性良好。最常见的治疗相关不良事件为无症状的血清淀粉酶(77%)、肌酸磷酸激酶(69%)升高，仅1例出现4级AST升高剂量限制性毒性(DLT)。值得注意的是，流式分析揭示治疗后MDSC中位比例从3.4%显著下降，RNA测序显示T/NK效应细胞特征基因表达上调，而CSF1表达出现148倍的代偿性升高——这些发现完美印证了CSF1R抑制剂的靶向作用。

尽管临床疗效有限（中位PFS仅1.55个月），但特定亚组显现希望：13例平滑肌肉瘤患者的中位总生存期达18.19个月。机制研究更发现，基线CD3⁺T细胞数量较高或CD8⁺/Treg比值较高的患者预后更佳。这些发现为精准筛选潜在获益人群提供了生物标志物线索。

这项发表于《ESMO Real World Data and Digital Oncology》的研究具有双重意义：一方面明确了CSF1R与PD-L1双重抑制在肉瘤中的安全性边界，另一方面通过多维度免疫监测揭示了髓系靶向治疗的复杂调控网络。研究结果提示，单纯的CSF1R阻断可能不足以逆转肉瘤的免疫抑制微环境，未来需要探索间歇给药策略或三联方案（如联合CCR2抑制剂）来克服代偿性免疫抵抗。该工作为实体瘤免疫联合治疗提供了重要的转化医学数据，也为理解TAM可塑性提供了临床样本证据链。