HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌CDK4/6抑制剂耐药后的ctDNA突变图谱与动态演变研究

本研究通过PACE II期临床试验，对CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者进行ctDNA分析，揭示ESR1、TP53、PIK3CA等基因突变与耐药相关，并发现PI3K和细胞周期通路异常显著缩短无进展生存期（PFS），为精准治疗提供分子标志物依据。

　　

在激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）转移性乳腺癌（MBC）的治疗中，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）已成为标准一线方案。然而，几乎所有患者最终都会出现疾病进展，此时如何选择后续治疗方案成为临床难题。目前对CDK4/6i耐药后的基因组特征和耐药机制尚不明确，这限制了精准治疗策略的制定。

针对这一关键问题，来自Memorial Sloan Kettering Cancer Center等机构的研究人员利用PACE II期临床试验平台，对200例CDK4/6i联合ET治疗后进展的HR+/HER2- MBC患者进行了系统研究。他们通过Guardant360检测技术分析基线、治疗中（第3周期第1天）和治疗结束时采集的461份血浆样本中的循环肿瘤DNA（ctDNA），绘制了耐药后的突变图谱，并探索了基因组特征与临床预后的关联。这项重要研究成果发表在《ESMO Real World Data and Digital Oncology》上，为CDK4/6i耐药机制研究提供了新见解。

研究采用的关键技术包括：1）多中心随机对照试验设计（PACE试验）；2）Guardant360高通量测序技术分析ctDNA；3）生物信息学方法分析PI3K和细胞周期通路突变；4）统计学方法评估突变与无进展生存期（PFS）的关联。

研究结果部分，"Genomic alterations detected in baseline ctDNA samples"显示，基线样本中最常见的突变是ESR1（54.0%）、TP53（35.5%）、PIK3CA（34.0%）、GATA3（18.5%）和RB1（10.0%）。其中ESR1突变以Y537S（21.0%）、Y537N（15.0%）和D538G（34.5%）为主，RB1突变中69%为截断突变。

"Association between baseline genomic alterations and treatment duration and outcomes"部分发现，TP53、PIK3CA、RB1突变和ESR1 Y537S突变与更短的PFS显著相关。多变量分析证实这些突变是独立预后因素。特别值得注意的是，PI3K通路突变患者中位PFS仅3.5个月（vs 4.8个月），细胞周期通路突变患者中位PFS仅1.9个月（vs 3.9个月）。

"Genomic features associated with rapid clinical progression"揭示RB1突变在快速进展患者中显著富集（OR 5.02）。"Evolution of cancer genome in serial ctDNA samples"则发现，在治疗过程中45%患者ESR1等位基因频率（AF）先下降后上升，提示动态监测的价值。

在讨论部分，研究强调了几个关键发现：首先，ESR1 Y537S突变表现出最强的耐药表型，这与既往研究一致；其次，PIK3CA突变和PI3K通路异常与CDK4/6i耐药显著相关，这些患者可能受益于PI3K抑制剂（如alpelisib）或AKT抑制剂（如capivasertib）；第三，RB1缺失突变患者对继续CDK4/6i治疗反应极差，ctDNA检测可避免无效治疗。这些发现为临床决策提供了重要依据：对于检测到ESR1突变患者，可考虑换用新型选择性雌激素受体降解剂（SERD）如elacestrant；PIK3CA突变患者可能受益于靶向联合治疗；而RB1缺失患者则应避免继续CDK4/6i治疗。

这项研究首次系统描绘了CDK4/6i进展后HR+/HER2- MBC的ctDNA突变全景图，证实了动态监测在识别耐药机制和指导治疗决策中的价值。研究成果为开发针对不同耐药机制的新型联合策略奠定了基础，推动了乳腺癌精准治疗的发展。