代谢功能障碍相关脂肪性肝病女性患者中sTREM2评估：推动早期MASH诊断新策略

本研究针对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）缺乏无创诊断标志物的临床难题，通过检测68例接受减重手术的严重肥胖女性患者血浆可溶性髓系细胞触发受体2（sTREM2）水平，发现其与肝脏TREM2表达、巨噬细胞浸润及MASH组织学特征显著相关，ROC曲线下面积达0.89，为早期代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）诊断提供了新型血清标志物。

　　

在当代社会，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，原称非酒精性脂肪肝病NAFLD）已成为全球慢性肝病的首要病因，影响着约32.4%的人口。这种疾病谱从单纯的肝脏脂肪变性（SS）可进展为伴有炎症和纤维化的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），最终可能导致肝硬化甚至肝癌。然而，当前MASH诊断仍依赖有创的肝脏活检，且现有非侵入性标志物多针对晚期纤维化阶段，对早期炎症阶段的识别能力有限。这种诊断困境严重阻碍了早期干预时机的把握，使得可逆阶段的治疗机会白白流失。

来自西班牙Hospital Universitari Sant Joan de Reus的研究团队将目光投向了一个新兴的生物标志物——可溶性髓系细胞触发受体2（sTREM2）。这个隶属于免疫球蛋白超家族的受体在巨噬细胞表面表达，当其被金属蛋白酶切割后形成的可溶性形式（sTREM2）可能成为反映肝脏炎症状态的"分子信使"。研究人员假设，MASH患者肝脏中TREM2高表达的巨噬细胞浸润增加，会导致外周血sTREM2水平升高，从而为无创诊断提供可能。

这项发表在《European Journal of Internal Medicine》的研究采用了多维度研究方法。团队收集了68例接受减重手术的严重肥胖女性患者的术中肝活检标本和空腹血样，通过ELISA检测血浆sTREM2浓度，qPCR分析肝脏TREM2 mRNA表达，CD68免疫组化评估巨噬细胞浸润，并结合完整的临床病理数据进行分析。所有患者均经过严格的纳入排除标准筛选，确保研究人群的同质性。

【3.1. 基线特征】研究队列按肝脏病理分为正常肝脏（NL，n=9）、单纯脂肪变（SS，n=38）和MASH（n=21）三组。MASH组表现出更显著的代谢异常，包括更高的血糖、甘油三酯、HbA1c水平以及肝酶（AST、ALT、GGT）升高，APRI和FIB-4评分也显著增高。

【3.2. sTREM2与肝脏病理诊断】研究最引人注目的发现是sTREM2水平在MASH患者中显著高于NL和SS组。ROC分析显示sTREM2区分MASH的AUC达0.89，最佳截断值39.19 μg/ml时灵敏度达100%，特异性79%。这意味着该标志物几乎能识别所有MASH病例，同时将近八成非MASH患者正确排除。

【3.3. sTREM2与肝脏特征】sTREM2水平随脂肪变程度（从G0到G3）、小叶炎症（G0到G1）和NAS评分增加而逐步升高，特别是在NAS 5分时出现显著跃升，这与MASH诊断阈值高度吻合。

【3.4-3.5. 肝脏TREM2表达】分子水平上，肝脏TREM2 mRNA表达在MASH组显著增高，且与脂肪变程度、气球样变、小叶炎症等组织学特征呈正相关，证实了TREM2在肝脏病变中的积极参与。

【3.6. 巨噬细胞浸润】CD68+巨噬细胞在MASH肝脏中明显增多，且与TREM2表达呈正相关，为sTREM2的细胞来源提供了直接证据。

【3.7. 相关性分析】sTREM2与甘油三酯、GGT呈正相关，与HDL-C负相关；其与AST、ALT、APRI评分及组织学特征的强相关性，进一步验证了其作为MASH标志物的可靠性。

这项研究的突破性发现为MASLD诊疗领域带来了重要启示。首先，sTREM2作为首个能有效识别早期MASH（无显著纤维化阶段）的血清标志物，填补了当前临床诊断工具的空白。其次，研究揭示了TREM2+巨噬细胞在MASH进展中的关键作用——这些细胞可能通过清除凋亡的脂质负载肝细胞维持肝脏稳态，而TREM2的异常切割（形成sTREM2）可能导致这一保护机制失效，从而促进炎症发展。这一发现不仅解释了sTREM2升高的机制，也为开发针对TREM2通路的治疗策略（如抑制其切割）提供了理论依据。

值得注意的是，研究也存在一定局限性。样本全部来自接受减重手术的肥胖女性，结论能否推广至男性、非肥胖人群需进一步验证。此外，采用的楔形肝活检可能低估纤维化程度，且气球样变判读存在主观性。未来研究应结合单细胞测序等技术深入解析TREM2+巨噬细胞亚群特征，并在更大规模、更广泛人群中验证sTREM2的诊断效能。

这项由Razieh Mahmoudian和Teresa Auguet领衔的研究，将基础发现与临床需求紧密结合，为MASLD的精准诊疗开辟了新途径。随着后续研究的深入，sTREM2有望成为临床医师手中识别可逆性MASH的"分子探针"，助力实现早期干预、逆转肝病进程的终极目标。