综述：脂蛋白(a)：药物研究新靶点与治疗选择

这篇综述系统阐述了脂蛋白(a)[Lp(a)]作为动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)和钙化性主动脉瓣狭窄(CAVS)的独立危险因素，重点介绍了新型RNA疗法（如siRNA药物olpasiran、lepodisiran和反义寡核苷酸pelacarsen）可降低Lp(a)水平>80%，并探讨了其通过氧化磷脂(OxPL)促炎促钙化机制。

　　

Abstract
脂蛋白(a)[Lp(a)]是由低密度脂蛋白(LDL)样颗粒与载脂蛋白(a)[apo(a)]通过二硫键共价结合形成的特殊脂蛋白。其血浆浓度90%由LPA基因决定，终生稳定且不受生活方式影响。当Lp(a)水平>50 mg/dL时，ASCVD风险显著增加，尤其携带小apo(a)亚型（KIV2重复序列少）的家族性高胆固醇血症(FH)患者风险更高。

Introduction
Lp(a)独特的病理机制源于其双刃剑结构：apo(a)与纤溶酶原高度同源的KIV结构域（特别是KIV9-10）可结合氧化磷脂(OxPL)，而OxPL-apo(a)复合物会促进血管内皮炎症反应和主动脉瓣钙化。全球约20%人群（15亿人）存在Lp(a)升高，但常规血脂检测常忽略该指标。

结构与代谢特征
apo(a)的分子量(300-800 kDa)变异极大，这取决于KIV2重复序列数量。小apo(a)亚型（<15个KIV2）因肝脏分泌效率高且清除慢，导致血浆Lp(a)水平升高。值得注意的是，Lp(a)通过非LDL受体途径代谢——PlgRKT受体介导了肝细胞60%的摄取，而PCSK9抑制剂虽可降低Lp(a)27%，但效果远不及靶向apo(a) mRNA的siRNA药物。

临床关联疾病
在FH患者中，Lp(a)与LDL-C形成"双重打击"：SAFEHEART研究显示，Lp(a)>50 mg/dL使主动脉瓣钙化风险翻倍。UK Biobank数据证实，Lp(a)每升高50 mg/dL，外周动脉疾病(PAD)风险增加39%。更惊人的是，rs10455872等LPA基因变异携带者的主动脉瓣置换风险可达非携带者的4.8倍。

治疗突破
目前进入III期临床的lepodisiran单次给药即可维持Lp(a)降低>90%长达18个月，而口服小分子muvalaplin通过阻断apo(a) KIV7-8与apoB-100结合，实现65%的Lp(a)抑制。这些药物在OCEAN(a)-DOSE等试验中展现出优异的安全性，仅少数受试者出现注射部位反应。

检测挑战
Lp(a)检测存在"大小亚型悖论"：针对KIV2的抗体会低估高危的小apo(a)亚型。最新挪威27万例检测分析发现，不同检测方法导致>120 mg/dL的检出率差异达300%。推荐采用KV结构域抗体的"亚型不敏感"检测法以提高准确性。

Conclusions and future perspectives
随着Lp(a)HORIZON等结局试验在2026年完成，特异性靶向Lp(a)的治疗或将改写心血管疾病防治格局。尤其对于合并FH和CAVS的高危人群，早期筛查Lp(a)并干预可能阻断"脂蛋白-炎症-钙化"恶性循环。