新型细胞色素bd氧化酶抑制剂发现：抗结核分枝杆菌药物研发新突破

为解决耐药结核病治疗难题，研究人员通过计算与实验相结合的策略，发现靶向细胞色素bd氧化酶(Cyt-bd)的新型抑制剂TB25系列，其与Cyt-bcc抑制剂Q203联用可产生协同杀菌效应，为双靶点抗结核治疗提供新思路。

　　

结核病至今仍是全球传染病死亡的主因之一，尽管已有异烟肼(INH)、利福平(RIF)等一线药物，但耐药结核病(DR-TB)和长达半年的治疗周期仍是重大挑战。结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)依赖电子传递链(ETC)中的细胞色素bd氧化酶(Cyt-bd)和细胞色素bcc氧化酶(Cyt-bcc)维持能量代谢，当Cyt-bcc被Q203等抑制剂阻断时，Cyt-bd会代偿性激活——这种"逃生机制"导致现有疗法效果有限。更棘手的是，Cyt-bd抑制剂目前仅有醌类化合物如Aurachin D，但因其与哺乳动物线粒体底物结构相似而存在毒性风险。

华东师范大学（中国）和NYU-ECNU计算化学联合中心的研究团队在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表研究，通过整合计算与实验方法，开发出新型Cyt-bd抑制剂。他们采用配体/结构双虚拟筛选(LBVS/SBVS)技术，从ChemDiv等六大化合物库中初筛候选分子，经分子对接、分子动力学(MD)模拟和结合自由能计算优化后，最终通过巨噬细胞感染模型验证活性。

材料与方法
研究建立多层级筛选体系：先以已知抑制剂为模板进行LBVS相似性搜索，再通过SBVS对接Cyt-bd晶体结构(PDB 7NKZ)，采用Amber18软件进行100ns MD模拟评估复合物稳定性，最终用微稀释法测定最小抑菌浓度(MIC₅₀)。

主要发现

1. 从虚拟筛选中获得的TB25、TB25-2和TB25-14在巨噬细胞模型中展现出>94%的结核菌杀灭率
2. 与Cyt-bcc抑制剂Q203联用时产生显著协同效应，证实双靶点抑制策略的可行性
3. 新化合物结构与醌类差异显著，通过PyMOL可视化显示其结合于Cyt-bd的疏水口袋，避免了与哺乳体酶系的交叉反应

结论与意义
该研究首次系统验证了Cyt-bd/Cyt-bcc双靶点抑制在抗结核治疗中的价值。不同于传统醌类抑制剂，TB25系列通过全新骨架规避毒性问题，其与Q203的协同效应为缩短疗程提供可能。这项工作不仅建立了从计算预测到实验验证的高效筛选流程，更为耐药结核和潜伏感染的治疗开辟了新途径。研究团队特别指出，下一步将优化化合物的药代动力学特性，推动其向临床转化。