基于咪唑并杂环结构理性设计的强效Autotaxin抑制剂及其在特发性肺纤维化治疗中的应用

针对特发性肺纤维化(IPF)治疗中Autotaxin(ATX)靶点抑制剂的开发瓶颈，研究人员通过结构杂交策略设计了一系列新型咪唑并[1,2-b]吡啶嗪和苯并[d]咪唑衍生物。其中化合物12展现出优异的ATX抑制活性(IC50=46 nM)，通过关键氢键(Trp261/Ser170)和π-π相互作用(Trp255/Phe274)发挥效力，并在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中显著改善胶原沉积。该研究为IPF治疗提供了具有临床转化潜力的候选药物。

　　

特发性肺纤维化(IPF)作为一种致命的间质性肺疾病，其病理特征包括成纤维细胞异常增殖、肺泡结构破坏和细胞外基质过度沉积。目前临床治疗选择有限，而Autotaxin(ATX)/溶血磷脂酸(LPA)信号通路的异常激活已被证实是驱动纤维化进程的关键环节。ATX通过催化溶血磷脂酰胆碱(LPC)生成LPA，进而激活促纤维化信号级联反应，这使得ATX成为抗纤维化药物开发的重要靶标。

沈阳药科大学的研究团队在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表的研究中，采用结构杂交策略将临床候选药物GLPG-1690(IC₅₀=3.72±0.57 nM)与经典抑制剂PF-8380(IC₅₀=4.23±0.51 nM)的药效团进行整合。通过理性药物设计构建了三个系列共25个新型化合物：首系列为咪唑并[1,2-b]吡啶嗪-3-羧酸/酰胺衍生物(1-10)，次系列为苯并[d]咪唑-NH衍生物(11-16)，末系列为苯并[d]咪唑-N-CH₃衍生物(17-25)。研究采用FS-3荧光底物法进行ATX酶活测试，结合分子对接和BLM诱导的小鼠肺纤维化模型评估化合物活性。

【化学合成】通过多步有机合成构建目标分子：以4-氟苯甲酰氯(a1)与3-氮杂环丁醇盐酸盐(a2)缩合获得关键中间体a3，经DMP氧化和Wittig-Horner反应引入丙烯腈片段，最终与不同胺类缩合得到目标化合物。

【活性评价】化合物12(N-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺)展现出最优ATX抑制活性(IC₅₀=46 nM)，其分子对接显示：呋喃羰基与Trp261/Ser170形成关键氢键，苯并咪唑环与Trp255/Phe274产生π-π堆叠，脂肪胺 linker 延伸至疏水隧道。药代动力学显示其具有良好代谢稳定性(t_1/2>4 h)。

【体内验证】在BLM诱导的小鼠模型中，12(10 mg/kg)显著降低肺组织羟脯氨酸含量(下降42.7%)，病理切片显示肺泡结构改善和胶原沉积减少，其效果优于阳性对照吡非尼酮。

该研究通过系统的结构-活性关系(SAR)分析证实：苯并咪唑核较咪唑并吡啶嗪核更有利于活性提升；呋喃甲酰胺片段对疏水口袋的渗透至关重要；N-H未取代的苯并咪唑衍生物(如12)具有最佳结合模式。这些发现不仅拓展了ATX抑制剂的化学空间，更为IPF治疗提供了具有明确作用机制的先导化合物。国家自然科学基金(82104003)和辽宁省教育厅项目(JYTMS20231360)的支持保障了研究的深入开展。