基于联苯骨架的新型M4毒蕈碱受体正变构调节剂的设计合成及抗精神分裂症药效学研究

为解决现有抗精神分裂症药物对阴性症状和认知障碍疗效不足、副作用大的问题，中国药科大学研究人员通过结构优化设计出含联苯骨架的新型M4 PAMs。化合物A9展现出优异亚型选择性（EC50=513 nM）和口服活性（ED50=20.04 mg/kg），能显著逆转MK-801诱导的小鼠多动症，为开发精准调控胆碱能系统的抗精神分裂症药物提供了新思路。

　　

精神分裂症治疗领域正面临重大挑战。尽管现有抗精神病药能有效控制幻觉妄想等阳性症状，但对情感淡漠、认知衰退等阴性症状几乎束手无策，更伴随着锥体外系反应、代谢紊乱等严重副作用。随着对疾病机制认识的深入，科学家们发现毒蕈碱受体M₄（M₄ mAChR）这个神秘靶点——它既能通过Gi/Go偶联通路抑制腺苷酸环化酶活性，又能调控电压门控钙通道，更关键的是能通过"自下而上"机制调节纹状体乙酰胆碱-多巴胺平衡。2024年FDA批准的KarXT组合疗法虽展现疗效，却因过度激活胆碱能系统导致恶心呕吐等不良反应。

中国药科大学的研究团队另辟蹊径，选择正变构调节剂（PAMs）这条精准调控路径。与直接激动剂不同，PAMs通过变构位点增强内源性乙酰胆碱信号，就像给受体安装"智能放大器"，既保留生理调节的精细度，又避免过度刺激带来的副作用。研究以临床候选药CVL-231为起点，创新性引入联苯骨架——这个在药物化学中赫赫有名的"稳定器"，旨在改善代谢稳定性和药代动力学特性。

研究采用三大关键技术：1）基于Suzuki偶联反应的联苯骨架构建技术；2）[³H]-NMS结合实验评估受体选择性；3）Cisbio IP-One Gq检测系统测定变构调节活性。通过这套"组合拳"，团队成功合成25个联苯衍生物，并建立从分子到动物的完整评价体系。

【化学合成】
研究人员设计了三步合成路线：首先在氮气保护下，使2-溴-4-氟吡啶与硼酸酯发生Suzuki偶联获得中间体a1-a25；随后这些中间体与甲基2-(氮杂环丁烷-3-基)乙酸酯三氟乙酸盐在碳酸钾/DMSO体系中发生亲核取代，得到关键中间体b1-b25。这种模块化设计显著提高了合成效率。

【药理评价】
化合物A9在多项测试中脱颖而出：其M₄ EC₅₀达513 nM，对M₂受体的选择性提高390倍以上。更令人振奋的是，口服20.04 mg/kg剂量即可显著逆转MK-801诱导的小鼠多动症，效果优于先导化合物A1（ED₅₀=28.4 mg/kg）。药代动力学数据显示A9具有理想的脑穿透性和代谢稳定性，且对D₁R、D₂R和D₃R等多巴胺受体亲和力极低，预示其可能规避传统抗精神病药的锥体外系副作用。

【结论与展望】
这项发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》的研究，首次证实联苯骨架修饰能有效优化M₄ PAMs的药理学特征。A9不仅保留CVL-231的高选择性优势，更通过结构创新解决了临床转化中的暴露量波动问题。其双重调节机制——既纠正谷氨酸能系统过度活跃，又维持多巴胺能神经传递平衡，为开发"治标又治本"的抗精神分裂症药物提供了新范式。未来研究将聚焦于A9对认知功能的改善作用及其对γ振荡神经网络的调节机制，这些发现或将改写精神分裂症的治疗格局。