新型嘧啶-4,6-二胺类OLIG2抑制剂的发现及其抗胶质母细胞瘤作用研究

针对胶质母细胞瘤(GBM)治疗困境，研究人员通过理性设计合成新型嘧啶-4,6-二胺衍生物靶向关键转录因子OLIG2。化合物B01展现出优异抗肿瘤活性（U87细胞IC50=7.0 μM），可协同TMZ使肿瘤体积缩小46%，其t1/2=3.3 h的药代特性为临床转化奠定基础。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为中枢神经系统最凶险的肿瘤，患者中位生存期不足15个月，堪称神经肿瘤领域的"头号杀手"。这种高度恶性的脑肿瘤具有两个致命特征：像树根般浸润性生长的特性使其难以手术根治，而肿瘤干细胞的存在又导致其对放化疗产生顽固抵抗。面对这一临床困境，科学家们将目光聚焦于OLIG2（少突胶质细胞谱系转录因子2）——这个在神经发育中起关键作用的bHLH（碱性螺旋-环-螺旋）转录因子，被发现是GBM维持干细胞特性、促进肿瘤进展的核心调控因子。

温州医科大学的研究团队在《European Journal of Medicinal Chemistry》发表的研究中，采用结构-活性关系(SAR)分析与骨架跃迁策略，以先导化合物BZF02为基础，设计合成了一系列新型4,6-二氨基嘧啶衍生物。研究通过细胞增殖实验、Western blot、异种移植模型等关键技术，结合药代动力学分析，系统评估了化合物对OLIG2的抑制作用及抗肿瘤效果。

【化学合成】
研究人员设计了三系列化合物（A、B、C系），通过芳香亲核取代(SNAr)、异氰酸酯加成等反应构建尿素骨架，最终获得目标化合物。其中B01的合成采用"一锅法"高效构建4,6-二氨基嘧啶核心结构，并通过X射线单晶衍射确认其绝对构型。

【体外活性】
在U87和U251细胞系中，B01表现出强效抗增殖活性（IC₅₀分别为7.0 μM和6.4 μM）。机制研究显示其能剂量依赖性降低核内OLIG2水平（IC₅₀=0.88 μM），且与TMZ联用呈现显著协同效应（联合指数CI<0.8）。

【体内疗效】
在U87异种移植模型中，B01单药治疗使肿瘤体积缩小46%，与TMZ联用组效果更显著。药代分析显示其血浆半衰期t_1/2=3.3 h，脑组织分布良好，为后续开发奠定基础。

这项研究首次报道了基于4,6-二氨基嘧啶骨架的高选择性OLIG2抑制剂，其创新性体现在三方面：在缺乏OLIG2晶体结构的情况下，通过理性设计获得强效抑制剂；证实靶向OLIG2可有效抑制GBM干细胞特性；开创了OLIG2抑制剂与TMZ的联合治疗方案。温州医科大学的徐雪梅、王学宝团队的研究成果，为突破GBM治疗瓶颈提供了新的分子实体和联合治疗策略，相关化合物已具备进一步临床前开发价值。该工作同时获得浙江省教育厅科研基金（Y202249707）等多项资助支持。