综述：宁求稳妥：肺部制剂中辅料的毒性问题

这篇综述系统评估了吸入制剂中辅料（excipients）的毒性风险，重点分析了干粉吸入剂（DPI）、压力定量吸入剂（pMDI）和雾化器（nebulizer）中常用辅料的细胞毒性浓度与FDA批准浓度的差异，提出结合体外细胞实验（如BEAS-2B、A549细胞）和重建组织模型可优化安全性预测，为开发更安全的肺部递药系统提供策略。

　　

宁求稳妥：肺部制剂中辅料的毒性问题

摘要

与其他给药途径类似，肺部制剂通常含有辅料。由于呼吸屏障对小分子疏水物质的高渗透性，辅料的安全性尤为重要。美国食品药品监督管理局（FDA）建议仅使用"公认安全"（GRAS）的分子，但食品级安全标准未必适用于吸入途径。例如，维生素E虽具GRAS身份，却在电子烟液中显示肺毒性。

辅料在肺部制剂中的功能

辅料占比高达70-90%，其功能包括：

• 稳定剂：如柠檬酸调节pH
• 助溶剂：乙醇（5%）、丙二醇（PG，25%）
• 表面活性剂：聚山梨酯80（Tween 80）
• 载体：乳糖（DPI中90mg/剂）

毒性评估方法

体外模型：

• 常规使用呼吸道上皮细胞系（BEAS-2B、Calu-3、A549）
• 气液界面（ALI）培养更接近生理状态
• 检测指标：细胞活力（MTT法）、乳酸脱氢酶（LDH）释放、紧密连接完整性（TEER值）

争议点：

• 大鼠数据对人类毒性预测准确率仅43%
• 维生素C在>5mM时通过产生活性氧（ROS）转为促氧化剂

高风险辅料案例

1. 苯扎氯铵（BAC）：

   • 0.004%即引起BEAS-2B细胞DNA损伤
   • 雾化制剂中可能引发支气管痉挛

2. 丙二醇/甘油：

   • 电子烟液中2%浓度导致A549细胞活力下降
   • 高渗透压（3500-3900mOsm）诱发炎症

3. 亚硫酸钠：

   • 与PG联用使细胞存活率骤降至60%
   • 犬类长期吸入致鼻纤毛细胞脱落

创新性解决方案

• 巨噬细胞共培养：评估两亲性分子引发的"泡沫化"现象
• 肺表面张力检测：人血清白蛋白会破坏表面活性物质功能
• 多组学分析：大鼠与人支气管上皮细胞的磷酸化蛋白质组差异达47%

特殊群体风险

• 胆汁酸：肺移植患者中0.1μM即可引发IL-6升高
• 胆固醇：超过10%会改变肺表面活性物质流体性

未来方向

现有数据表明，辅料组合毒性（如抗氧化剂+溶剂）研究不足。建议：

1. 采用模拟肺液（含DPPC）提高溶解度预测
2. 对聚合物降解产物（如PLGA释放的乳酸）进行长期跟踪
3. 将TEER值变化纳入常规安全性指标

（注：全文数据均源自原文实验，未添加外部引用）