木脂素Lariciresinol通过靶向抑制PLA2调控炎症的计算机模拟与体外研究

本研究针对慢性炎症疾病治疗中磷脂酶A2（PLA2）抑制剂开发难题，通过计算机模拟与体外实验相结合，发现生姜来源的木脂素Lariciresinol能竞争性抑制PLA2（IC50 57.6 μM），其结合自由能达-34.38 kcal/mol，为开发新型抗炎药物提供了天然分子支架。

　　

慢性炎症是心血管疾病、癌症和自身免疫病的共同病理基础，而磷脂酶A2（PLA2）作为炎症级联反应的上游调控者，通过水解膜磷脂释放花生四烯酸（AA），驱动前列腺素（PGs）和白三烯（LTs）等促炎介质的生成。尽管靶向PLA2理论上能更全面地阻断炎症通路，但现有抑制剂如Varespladib因疗效不足或副作用而临床失败。这一困境促使科学家将目光转向天然化合物——植物来源的活性分子因其多靶点特性和安全性优势，成为理想的候选药物来源。

在这项发表于《European Journal of Medicinal Chemistry Reports》的研究中，研究人员聚焦生姜（Zingiber officinale）中的木脂素类化合物Lariciresinol。通过计算机虚拟筛选从36种生姜成分中锁定该分子后，团队采用分子对接（Glide评分-7.82 kcal/mol）和200 ns分子动力学模拟，证实其能通过π-π堆叠与PLA2催化关键位点His46稳定结合。体外酶活实验进一步验证其竞争性抑制特性（IC₅₀ 57.6 μM），抑制率可达51%，优于阳性对照药物小檗碱（IC₅₀ 87 μM）。

研究主要采用四大关键技术：1）基于OPLS4力场的分子对接与诱导契合对接（IFD）优化结合构象；2）200 ns分子动力学（MD）模拟评估复合物稳定性；3）MM-GBSA计算结合自由能（-34.38 kcal/mol）；4）以大豆卵磷脂为底物的体外PLA2抑制实验。

研究结果方面：
3.1 分子对接验证
通过重对接实验（RMSD 0.13 ?）确认方法的可靠性，发现Lariciresinol与PLA2疏水通道的Phe5形成π-π相互作用。

3.3 诱导契合对接
柔性对接显示配体与催化残基His46和Lys61形成氢键，结合能提升至-24.71 kcal/mol，提示其可能阻碍底物进入活性中心。

3.4 分子动力学模拟
复合物RMSD（1.87 ?）低于游离蛋白（2.57 ?），且疏水相互作用维持率达61.4%，结合自由能计算显示范德华力（-45.32 kcal/mol）是主要驱动力。

3.8 体外实验
Lineweaver-Burk双倒数图证实竞争性抑制模式（K_m从0.62增至1.42 μM），荧光检测显示其通过改变酶构象抑制活性。

该研究首次系统阐明Lariciresinol作为PLA2天然抑制剂的分子机制，其优势在于：1）靶向催化核心His46实现高效阻断；2）多模态相互作用保障结合稳定性；3）植物来源降低毒副作用风险。尽管仍需体内实验验证，这项工作为开发基于天然产物的新一代抗炎药物提供了重要线索，尤其对解决现有PLA2抑制剂临床转化困境具有启示意义。