针叶树源三萜类化合物抗肝片形吸虫活性研究及新型驱虫剂700,235的发现

为解决肝片形吸虫(Fasciola hepatica)对三氯苯达唑(triclabendazole)普遍耐药的问题，研究人员开展针叶树源三萜类化合物抗寄生虫活性研究，发现源自冷杉(Abies grandis)的化合物700,235具有显著体外杀灭效果(10μM下72h可致死新脱囊幼体NEJs)，其类固醇四环结构和侧链内酯环是关键活性基团，虽对MDBK细胞有一定毒性(CC50 68.9μM/24h)，但ADMET/PK特性良好，为开发新型抗肝吸虫药物提供了先导化合物。

　　

肝片形吸虫病(fasciolosis)是全球范围内严重危害反刍动物健康的人畜共患寄生虫病，主要由肝片形吸虫(Fasciola hepatica)感染引起。目前防治该病主要依赖三氯苯达唑(triclabendazole)，但随着耐药虫株的广泛出现，畜牧业每年因此遭受巨大经济损失，开发新型抗寄生虫药物迫在眉睫。植物源天然产物因其结构多样性和较低的毒性特征，成为抗寄生虫药物研发的重要资源库。

研究人员聚焦松科(Pinaceae)针叶树源三萜类化合物的抗寄生虫活性研究，从9种三萜类化合物中筛选出具有显著活性的先导化合物。实验采用新脱囊幼体(Newly Excysted Juveniles, NEJs)和成虫两个发育阶段进行药效评价，通过体外培养观察化合物对虫体的麻痹和致死作用，同时采用Madin-Darby bovine kidney (MDBK)细胞评估细胞毒性，并结合计算机预测分析化合物的ADMET(吸收、分布、代谢、排泄和毒性)特性。

研究结果显示，源自大冷杉(Abies grandis)的化合物700,235表现出最强的抗寄生虫活性。在10μM浓度下作用72小时后，能导致大多数NEJs虫体麻痹并死亡。对成虫也观察到类似的麻痹效应，但需要更高浓度(13.3和40μM)。结构-活性关系分析表明，700,235的活性与其类固醇样四环核(steroid-like tetracyclic nucleus)和侧链内酯环(side lactone ring)密切相关。虽然该化合物对MDBK细胞显示时间依赖性毒性(24小时CC₅₀为68.9μM，72小时降至16.7μM)，但计算机预测显示其具有优良的药物代谢动力学(PK)特性和类药性(drug-likeness)。

该研究首次报道了针叶树源三萜700,235的抗肝片形吸虫活性，为开发新型抗寄生虫药物提供了有价值的先导化合物。其独特的化学结构既保留了天然产物的结构多样性优势，又通过结构优化具备了良好的药物特性。虽然细胞毒性问题仍需解决，但研究者指出可通过结构修饰降低毒性而保留活性。这项工作不仅为解决三氯苯达唑耐药问题提供了新思路，也为植物源抗寄生虫药物的开发建立了研究范式。论文发表在天然产物研究领域权威期刊《Fitoterapia》上，为后续药物研发奠定了重要基础。