高尿酸血症小鼠模型中肠道代谢组学揭示高尿酸血症诱导肠屏障功能障碍的分子机制

本研究针对高尿酸血症(HUA)诱导肠屏障损伤的机制问题，通过构建尿酸氧化酶基因敲除(Uox-Ko)小鼠模型，结合LC-MS非靶向代谢组学技术，鉴定出N-乙酰鸟氨酸、棕榈油酸等5种关键代谢物及脂肪酸/氨基酸生物合成等通路异常，发现4-吡哆酸可作为预测肠屏障损伤的生物标志物，为阐明镉暴露致肝损伤的关联机制提供新视角。

　　

高尿酸血症(HUA)已成为威胁现代人健康的"隐形杀手"，中国人群患病率达13.3%，美国更是高达20%。这种以血尿酸(UA)水平异常升高为特征的代谢性疾病，不仅会引发痛风，还与高血压、糖尿病等多种慢性病密切相关。令人惊讶的是，人体内三分之一的尿酸竟通过肠道排泄，但高尿酸如何影响肠道健康却鲜有关注。与此同时，环境污染物镉的威胁日益凸显，其通过食物链进入人体后，首当其冲的就是肠道和肝脏。最新研究发现，镉暴露与高尿酸血症存在关联，但背后的生物学机制仍如"黑箱"般亟待破解。

青岛滨海大学的研究团队在《Food and Chemical Toxicology》发表的重要研究，以尿酸氧化酶基因敲除(Uox-Ko)小鼠为模型，采用液相色谱-质谱联用(LC-MS)非靶向代谢组学技术，首次系统揭示了高尿酸血症导致肠屏障损伤的代谢重编程机制。研究发现，Uox-Ko小鼠不仅出现血尿酸(UA)、肌酐(CRE)和尿素氮(BUN)显著升高，肠道组织更表现出绒毛稀疏、黏膜水肿等典型损伤。通过代谢组学分析，研究人员鉴定出N-乙酰鸟氨酸、棕榈油酸、4-吡哆酸、苯乙酰甘氨酸和3-吲哚硫酸等5种关键差异代谢物，这些分子主要涉及脂肪酸生物合成、氨基酸生物合成、维生素B6代谢等通路。特别值得注意的是，4-吡哆酸被确定为预测肠屏障损伤的最具潜力生物标志物。

在技术方法上，研究团队首先通过基因工程获得Uox^+/-杂合子小鼠，繁育获得Uox-Ko模型；采用全自动生化分析仪检测血浆生化指标；运用苏木精-伊红(H&E)染色观察肠道病理变化；最后通过LC-MS平台进行非靶向代谢组学检测，结合多元统计分析鉴定差异代谢物。

【临床化学与组织病理学分析】显示：Uox-Ko小鼠血尿酸水平较野生型(WT)升高3倍，伴随典型肠黏膜结构破坏，证实模型成功构建且出现肠屏障损伤表型。

【代谢组学发现】通过正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)成功区分两组代谢特征，差异代谢物主要富集于脂肪酸代谢和氨基酸代谢通路，其中4-吡哆酸与肠屏障损伤程度呈显著负相关。

【讨论】部分指出：镉暴露可能通过加剧高尿酸血症相关的肠屏障损伤，促进镉的肠道吸收和肝脏蓄积，这为理解镉致肝毒性的"肠-肝轴"机制提供新思路。维生素B6代谢关键分子4-吡哆酸的减少，可能通过影响紧密连接蛋白表达导致肠漏。

这项研究的突破性在于：首次绘制了高尿酸血症相关肠屏障损伤的代谢图谱，不仅为早期诊断提供潜在生物标志物，更揭示了环境污染物镉与代谢性疾病交互作用的新机制。研究成果对预防镉暴露高危人群（如高尿酸血症患者）的肝损伤具有重要指导价值，也为开发靶向代谢干预策略奠定理论基础。未来研究可进一步验证这些代谢物在临床样本中的变化规律，并探索通过调节特定代谢通路改善肠屏障功能的可行性。