TXNIP缺失通过上调乙二醛酶1(GLO1)激活NRF2通路的机制研究及其在糖尿病治疗中的潜在意义

本研究针对TXNIP(硫氧还蛋白相互作用蛋白)缺失如何通过代谢重编程激活NRF2通路这一科学问题，通过患者来源的原代细胞模型，首次揭示TXNIP缺陷通过上调乙二醛酶1(GLO1)促进甲基乙二醛(MGO)解毒，进而激活NRF2的分子机制，为糖尿病治疗中TXNIP抑制策略可能引发的代谢副作用提供了新见解。

　　

在代谢性疾病和癌症研究中，硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)一直扮演着"双刃剑"的角色。这种α-arrestin蛋白家族成员既能通过抑制硫氧还蛋白(TRX)调控氧化应激，又独立参与葡萄糖代谢和炎症反应。尤其值得注意的是，在糖尿病治疗领域，抑制TXNIP表达被证明能增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌、改善β细胞存活，但与此同时，TXNIP下调在多种癌症中却与疾病进展相关。这种矛盾的生物学效应背后，隐藏着哪些尚未阐明的分子机制？来自卡罗林斯卡医学院(Karolinska Institutet)的研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究给出了新的线索。

研究人员此前意外发现，TXNIP缺陷患者来源的原代细胞中，核因子E2相关因子2(NRF2)这一抗氧化应激的核心转录因子出现基础水平激活。这一现象与传统认知相悖——理论上TXNIP缺失应增强TRX系统活性，降低氧化应激水平，从而减少NRF2激活。为破解这一谜题，研究团队采用患者来源的成肌细胞和成纤维细胞模型，结合qPCR、Western blot、代谢组学等技术，系统分析了TXNIP缺失对氧化应激通路、转硫酶系统和糖酵解代谢物的影响。

Malate处理仅部分减弱TXNIP缺陷原代细胞中的NRF2激活
实验显示，虽然补充5 mM苹果酸可部分恢复TXNIP缺陷细胞的线粒体呼吸功能，但仅能适度降低NRF2靶基因xCT和NQO1的表达水平，提示NRF2激活存在非线粒体依赖性机制。

TXNIP缺陷细胞中未检测到明显氧化应激增加
尽管NADPH氧化酶NOX2和NOX4表达改变，但过氧化氢水平未见显著升高，且转硫途径关键酶胱硫醚β-合酶(CBS)和胱硫醚γ-裂解酶(CSE)的表达也未受明显影响，排除了经典氧化应激和硫化氢生成途径的贡献。

GLO1上调是TXNIP缺陷细胞中NRF2激活的关键介质
研究发现TXNIP缺陷导致乙二醛酶1(GLO1)表达显著增加，伴随其代谢产物D-乳酸水平升高。GLO1作为甲基乙二醛(MGO)解毒系统的限速酶，其上调提示糖酵解过程中MGO生成增加。已知MGO可通过修饰KEAP1蛋白的半胱氨酸和精氨酸残基，破坏KEAP1对NRF2的抑制作用，这为TXNIP缺失导致的NRF2激活提供了合理解释。

讨论与意义
这项研究首次揭示TXNIP缺失通过"代谢重编程-GLO1上调-MGO累积-KEAP1/NRF2轴激活"的级联反应机制，突破了传统认为TXNIP仅通过TRX系统调控氧化应激的认知框架。特别值得注意的是，在糖尿病治疗领域，虽然TXNIP抑制策略显示出改善糖代谢和减轻炎症的潜力，但本研究提示这种干预可能意外激活NRF2通路，而NRF2的持续激活在癌症发生发展中具有双重作用。这一发现为评估TXNIP靶向治疗的潜在风险提供了重要理论依据，也为开发联合靶向TXNIP和MGO代谢通路的精准治疗策略指明了新方向。研究采用的病人来源原代细胞模型，更增强了这些发现在人类生物学中的临床相关性。