跑步机运动通过激活线粒体自噬减轻TBI后STING介导的小胶质细胞焦亡和极化

本研究针对创伤性脑损伤(TBI)后STING通路介导的神经炎症和细胞死亡机制，通过动物实验证实中等强度跑步机运动能激活线粒体自噬(PINK1/Parkin通路)，抑制STING信号传导，从而减轻小胶质细胞M1极化和焦亡(GSDMD/Caspase-1)，为运动康复治疗TBI提供新靶点。

　　

创伤性脑损伤(TBI)作为全球重大公共卫生问题，其导致的长期认知障碍和神经炎症给患者和社会带来沉重负担。尽管运动康复被证明能改善TBI预后，但具体机制尚未阐明。近年研究发现，STING通路激活会加剧小胶质细胞M1极化和焦亡(Gasdermin D介导的程序性细胞死亡)，而线粒体自噬(mitophagy)缺陷导致的线粒体DNA(mtDNA)泄漏正是STING激活的关键诱因。西安交通大学的研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究，首次揭示了跑步机运动通过PINK1/Parkin介导的线粒体自噬途径抑制STING通路的分子机制。

研究人员采用控制性皮质撞击(CCI)建立TBI小鼠模型，通过病毒介导的STING基因敲除(shRNA)和过表达(AAV)技术，结合行为学测试(Morris水迷宫、三室社交实验)和多组学分析，系统评估了运动干预对神经功能的改善作用。关键实验技术包括：双标免疫荧光检测细胞特异性标记(NeuN/Iba-1/GFAP)、透射电镜观察线粒体超微结构、ELISA检测炎性因子(IL-1β/IL-18)、Western blot分析焦亡相关蛋白(GSDMD/Caspase-1)及线粒体自噬标志物(LC3II/P62)。

研究结果部分：

1. 运动减轻TBI诱导的皮层焦亡
   发现TBI后35天皮层神经元(NeuN⁺)和小胶质细胞(Iba-1⁺)中焦亡标志物GSDMD和Caspase-1持续升高，而星形胶质细胞(GFAP⁺)无变化。跑步机运动显著降低cleaved-GSDMD和cleaved-Caspase-1水平。

2. 运动促进小胶质细胞M2极化
   Western blot显示运动组M1标记物(iNOS/CD86)下降而M2标记物(CD206/CD163)上升，免疫荧光证实CD86⁺Iba-1⁺细胞减少，CD206⁺Iba-1⁺细胞增加。

3. STING的时空表达特征
   TBI后STING在神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中从6小时持续升高至35天，其中小胶质细胞的STING⁺Iba-1⁺增幅最显著(达5.8倍)。

4. STING调控机制验证
   HT22-BV2共培养实验证实，STING抑制剂C-176处理可减少神经元焦亡；而运动联合STING过表达(AAV-STING)会抵消运动的保护作用，使MWM测试中平台穿越次数降低42%。

5. 线粒体自噬的核心作用
   运动组线粒体自噬体数量增加2.3倍，mtDNA标志物(CYTB/D-loop/ND1)减少，使用线粒体自噬抑制剂Mdivi-1会逆转运动对STING的抑制作用。

这项研究创新性地揭示了运动康复通过"线粒体自噬-STING"轴调控神经炎症的新机制：中等强度跑步机运动通过增强PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，清除损伤线粒体，减少mtDNA泄漏，从而抑制STING通路激活，最终减轻小胶质细胞焦亡并促进其向M2型转化。该发现不仅为理解运动改善TBI预后的生物学基础提供了理论依据，更为开发靶向STING通路的康复策略指明了新方向。值得注意的是，研究首次证实运动干预对慢性期TBI(35天)仍有显著疗效，这对临床康复时机的选择具有重要指导价值。