综述：杂环化合物作为抗慢性髓性白血病的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂

这篇综述系统评述了36项最新研究，聚焦于含杂环骨架的新型小分子化合物作为Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的开发进展。针对慢性髓性白血病（CML）中T315I突变导致的伊马替尼（imatinib）耐药问题，文章深入分析了多支架杂环化合物的结构复杂性与活性核心识别挑战，为克服耐药性和降低毒性提供了创新药物设计思路。

　　

Abstract

慢性髓性白血病（CML）约占成人白血病病例的15%，其分子特征为Bcr-Abl融合基因产生的组成型激活酪氨酸激酶。尽管第一代Bcr-Abl抑制剂伊马替尼显著改善了CML治疗，但T315I^gatekeeper突变导致的临床耐药仍是重大挑战。

杂环支架的多样性设计

近年研究的36种新型抑制剂中，超70%采用双杂环耦合系统，如吡唑并[1,5-a]嘧啶-嘧啶酮杂交体表现出IC₅₀<1 nM的强效抑制。值得注意的是，喹唑啉-吲哚啉组合支架通过形成关键氢键与激酶域的Glu286和Met318残基结合，对T315I突变株保持活性。

结构-活性关系突破

• 四元杂环体系（如[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二嗪）通过C-6位芳基取代增强疏水口袋结合
• 吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物在4-位引入氟原子使细胞凋亡率提升3.2倍
• 独特的"分子胶水"效应：部分噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物可同时稳定DFG-out构象

临床转化前景

第三代抑制剂asciminib（ABL001）的变构机制为杂环设计提供新范式。动物模型显示，含1,3,4-恶二唑骨架的候选药物在小鼠血浆半衰期达8.7小时，且未观察到hERG通道抑制效应。未来研究需平衡多靶点抑制与选择性，以解决复合突变谱系问题。