G9a组蛋白甲基转移酶在癌症中的表观遗传调控机制及靶向治疗研究进展

推荐：研究人员针对G9a介导的异常组蛋白甲基化(H3K9me2)在癌症发展和治疗耐药中的关键作用，系统综述了其在肿瘤抑制基因沉默、EMT（上皮间质转化）、干细胞特性维持及肿瘤微环境调控中的分子机制，重点探讨了前列腺癌(PCa)中G9a驱动的谱系可塑性，并总结了G9a抑制剂(如UNC0642/CM-272)单用或联合标准治疗的转化潜力，为克服表观遗传治疗瓶颈提供新思路。

　　

癌症治疗领域长期面临表观遗传异常驱动的治疗耐药难题，其中组蛋白甲基转移酶G9a（又称EHMT2）催化产生的H3K9me2（组蛋白H3第9位赖氨酸二甲基化）修饰尤为关键。这种修饰通过沉默肿瘤抑制基因、激活致癌通路，促进肿瘤异质性和可塑性——在前列腺癌(PCa)中，G9a过表达与去势抵抗性前列腺癌(CRPC)和神经内分泌分化(NEPC)密切相关，但具体机制尚未完全阐明。

研究人员通过系统分析G9a在癌症中的多维度作用机制发现：其SET结构域不仅介导H3K9me2沉积导致基因沉默，还能甲基化非组蛋白如p53（K373me）和ERα（K235me）调控蛋白功能。在前列腺癌中，G9a通过CXCR4-LASP1-Snail复合物沉默REST基因，驱动神经内分泌转分化；与PALI1协同招募PRC2复合物催化H3K27me3，维持干细胞特性；并通过稳定SPOP突变型PCa中的DNMT1促进DNA甲基化。研究采用染色质可塑性分析技术结合患者队列样本，将PCa分为AR依赖型、WNT依赖型、干细胞样(SCL)和神经内分泌(NE)四种亚型，揭示G9a是亚型转换的关键表观遗传开关。

主要技术方法包括：1）表观基因组分析技术（ATAC-seq/ChIP-seq）鉴定PCa亚型特征；2）G9a特异性抑制剂（UNC0642/CM-272）处理体外模型；3）转基因小鼠模型验证G9a在CRPC中的作用；4）高通量筛选G9a与DNA修复蛋白（RPA/Rad51）的相互作用。

研究结果：

1. G9a分子结构与功能：

• 通过SET结构域催化H3K9me1/2，ANK重复序列介导与GLP蛋白复合物形成
• 非组蛋白甲基化调控p53、FOXO1等蛋白稳定性，激活AURKB促细胞周期进展

1. 癌症发展中的作用：

• 在PCa中沉默FOXO3/GATA5/NDRG1，与DNMT1协同诱导DNA甲基化
• 通过K114me修饰KDM1A增强AR转录活性，促进CRPC进展

1. 靶向治疗研究：

• 单抑制剂UNC0642逆转NEPC为AR敏感状态，恢复REST表达
• 双抑制剂CM-272（G9a/DNMT1）降低H3K9me2和5mC水平，激活干扰素信号
• 联合抗PD1治疗增加CD8⁺T细胞浸润，改善免疫微环境

结论与意义：该研究阐明G9a通过表观遗传重编程驱动PCa谱系可塑性的核心机制，提出G9a抑制剂与内分泌治疗/免疫治疗的联合策略。特别值得注意的是，靶向G9a可逆转治疗诱导的神经内分泌转化——这一发现为CRPC患者提供了潜在"表观遗传再敏化"治疗方案。未来需重点探索：1）G9a抑制剂的临床转化药代动力学参数；2）基于染色质亚型的患者分层生物标志物；3）优化与PARP抑制剂/免疫治疗的联合用药方案。该综述为克服癌症表观遗传耐药提供了理论框架和转化路径。