综述：靶向肾脏疾病中的昼夜节律：挑战与前景

这篇综述深入探讨了昼夜节律（circadian rhythm）对肾脏生理功能及疾病的影响，揭示了生物钟（Bmal1/Clock-Per/Cry反馈环路）如何调控肾小球滤过率（GFR）、电解质平衡等关键过程，并指出昼夜节律紊乱与慢性肾病（CKD）、糖尿病肾病等疾病的关联。文章还展望了靶向生物钟分子（如REV-ERBα/β）的治疗策略，为肾脏疾病研究提供了新视角。

　　

摘要

昼夜节律是哺乳动物24小时生理活动的核心调控机制，涉及睡眠、代谢和免疫功能。肾脏的正常功能，如肾小球滤过率（GFR）、水电解质排泄和血压控制，均受生物钟精确调控。近年研究发现，昼夜节律紊乱与多种肾脏疾病（如CKD、糖尿病肾病）的发生发展密切相关。本综述旨在揭示基于昼夜节律的肾脏疾病新型分子靶点。

引言

生物钟由下丘脑视交叉上核（SCN）主钟协调，通过外周钟（如肾脏、肝脏）响应光信号和外部线索（如进食、体温）。分子机制上，Bmal1/Clock异二聚体结合E-BOX元件激活Per/Cry转录，其蛋白产物反馈抑制Bmal1/Clock，形成核心反馈环路。此外，Dbp/NFIL3和REV-ERBα/β通过D-BOX/RRE元件进一步调控节律。

肾脏的生理功能（如GFR昼夜波动）受内源钟基因（如Per2在胚胎期已振荡）和外源激素（如醛固酮、皮质醇）双重调控。研究表明，睡眠不足（<5小时/晚）可导致GFR下降30%以上，并增加蛋白尿风险。

肾脏的内源生物钟

肾脏细胞自主的节律振荡表现为尿量昼夜差异（婴儿4周龄即显现）。Per2、Bmal1等基因在肾单位不同区段（如近端小管、集合管）呈现特异性表达模式，影响钠通道（ENaC）活性等生理过程。

外源激素对肾脏节律的调控

血浆激素（如醛固酮、血管加压素）的昼夜波动通过核受体（如MR、V₂R）影响肾脏功能。例如，糖皮质激素通过GRα直接调控Per1表达，而血管紧张素II可干扰Clock/Bmal1的转录活性。

昼夜节律紊乱相关的肾脏疾病

1. CKD：Clock基因突变小鼠出现肾纤维化和GFR下降。
2. 糖尿病肾病：高血糖通过REV-ERBα抑制Bmal1，加剧氧化应激。
3. 高血压肾病：盐敏感性高血压与Cry1/2基因缺失相关。
4. 急性肾损伤（AKI）：缺血再灌注损伤模型中，Per2敲除小鼠肾修复能力增强。

治疗策略

1. 褪黑素：通过MT₁/MT₂受体改善肾脏氧化应激。
2. 中药：如黄连素通过AMPK通路调节Bmal1表达。
3. 生活方式干预：规律作息、限制夜间光照可改善肾脏节律。

局限与展望

需解决物种/性别差异（如雌性对激素更敏感）、衰老对肾钟的影响等问题。未来可开发靶向REV-ERBα/β的小分子药物，或探索“时间疗法”在临床中的应用。

结论

重视“时间维度”将为肾脏疾病治疗带来突破，包括开发新型钟基因靶向药物及优化给药时间（如ACEI在清晨服用）。