海藻多糖岩藻聚糖联合小分子免疫检查点抑制剂BMS-202通过调控肿瘤微环境增强抗肿瘤效应的机制研究

本研究针对肿瘤免疫抑制微环境(TME)的临床挑战，创新性地将海洋来源多糖岩藻聚糖(fucoidan)与小分子PD-1/PD-L1抑制剂BMS-202联用。通过Ehrlich实体瘤模型证实，该组合疗法较单药显著提升肿瘤坏死面积6.3倍，使cleaved caspase-3表达增加8.3倍，并下调Ki-67、IL-6等促癌因子。研究首次揭示fucoidan可通过调节CD8+/FOXP3+比例协同增强ICI疗效，为开发经济安全的联合免疫疗法提供新思路。

在癌症治疗领域，肿瘤微环境(TME)的免疫抑制特性一直是制约疗效的关键瓶颈。尽管免疫检查点抑制剂(ICI)如PD-1/PD-L1单抗已取得突破，但居高不下的治疗成本、免疫相关不良反应(irAEs)以及单药响应率有限等问题，促使科学家寻找更优解决方案。与此同时，海洋天然产物因其独特的生物活性和良好安全性备受关注，其中源自褐藻的岩藻聚糖(fucoidan)展现出显著的免疫调节与抗肿瘤双重功效，但其与小分子ICI的协同效应尚未被系统探索。

埃及国家癌症研究所的研究团队在《International Immunopharmacology》发表的重要研究，首次将岩藻聚糖与新型小分子PD-1/PD-L1抑制剂BMS-202联用，在Ehrlich实体瘤模型中进行了机制探索。研究采用肿瘤体积监测、组织病理学分析结合免疫组化(IHC)、蛋白质印迹(Western blot)和酶联免疫吸附(ELISA)等多技术手段，系统评估了联合治疗对TME的重编程作用。

主要研究结果

1. 体内抗肿瘤活性：联合治疗组肿瘤体积缩小最显著，组织学显示中央坏死区域较对照组扩大6.3倍，肿瘤细胞呈现典型凋亡特征（核固缩、碎片化）。

2. 免疫调节效应：IHC分析揭示联合组CD8+细胞毒性T细胞与FOXP3+调节性T细胞比值显著提高，同时CD4+/CD8+比值下降，表明TME免疫抑制状态被逆转。

3. 分子机制：Western blot显示联合治疗使促生存信号p-ERK1/2、p-Akt和p-p38 MAPK分别降低69%、85%和87.5%，ELISA检测促炎因子IL-6和TGF-β水平下降98.9%与75.8%。凋亡标志物cleaved caspase-3表达提升8.3倍，增殖标志Ki-67减少67%。

研究结论与意义
该研究首次证实岩藻聚糖可通过三重机制增强BMS-202疗效：①直接诱导肿瘤细胞凋亡；②重塑TME免疫细胞组成；③阻断PI3K/Akt和MAPK等关键致癌通路。特别值得注意的是，联合治疗采用半剂量组合即达到协同效应，这为降低治疗毒性和医疗成本提供了实践依据。作为全球年销售额超1亿美元的膳食补充剂，岩藻聚糖的临床转化潜力巨大，该研究为开发"天然产物-小分子ICI"组合方案奠定了重要理论基础，也为解决当前免疫治疗面临的成本与毒性问题提供了新思路。