综述：基于三重激动剂的肥胖治疗策略

这篇综述深入探讨了GLP-1/GIP/GCG三重受体激动剂Retatrutide在肥胖和2型糖尿病（T2D）治疗中的突破性进展。通过整合肠-胰腺激素协同作用，Retatrutide在II期临床试验中展现出高达24.2%的减重效果（肥胖患者48周）和16.9%（T2D患者36周），同时显著改善HbA1c（下降2.2%）、肝脏脂肪（减少82%）等代谢指标。其多重机制（抑制食欲、延缓胃排空、增强能量消耗）和良好安全性（以胃肠道反应为主）为下一代代谢疾病药物开发树立了新标杆，III期试验将进一步验证其对心血管和肾脏结局的长期影响。

　　

引言

肥胖作为一种慢性进行性疾病，与癌症、心血管疾病等并发症密切相关，全球患病率持续攀升。尽管生活方式干预是基础治疗手段，但长期维持显著减重效果仍具挑战性。减肥手术虽可实现25-30%的体重减轻（WL），但其侵入性限制了广泛应用。近年来，基于肠促胰素生理机制的药物研发取得重大突破，尤其是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（RA）如司美格鲁肽（semaglutide 2.4 mg）已实现14.9%的WL（68周）。然而，现有疗法与减肥手术的疗效差距促使研究者探索多激素协同策略。

双重激动剂的开发基石

GLP-1/GIP双重激动剂替尔泊肽（tirzepatide）的获批标志着代谢治疗进入新纪元。其通过激活GLP-1（抑制食欲、延缓胃排空）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体，在SURMOUNT-1试验中实现20.9%的WL（72周）。GIP的独特价值在于增强GLP-1的减重效果，同时通过抑制呕吐相关神经元降低胃肠道不良反应。

另一方向是GLP-1/胰高血糖素（GCG）双重激动剂。GCG通过增加能量消耗和抑制食欲发挥作用，但单独使用可能引起高血糖。临床前研究表明，GLP-1可中和GCG的升糖效应，保留其代谢益处。如efinopegdutide（GLP-1/GCG激动剂）在非酒精性脂肪肝（MASLD）患者中实现72.7%的肝脏脂肪减少，显著优于司美格鲁肽（42.3%），提示GCG具有独立于减重的肝脏保护作用。

Retatrutide：三重激动剂的典范

Retatrutide作为首个进入III期临床的GLP-1/GIP/GCG三重激动剂，其设计基于GIP肽骨架，通过C₂₀脂肪酸修饰延长半衰期。临床前研究显示，其可剂量依赖性减少小鼠食物摄入（-30%）和脂肪量，同时降低血糖和肝脏甘油三酯。

临床疗效亮点

• 减重：II期试验中，12 mg剂量组肥胖患者48周WL达24.2%（女性-28.5%），T2D患者36周WL为16.9%，且无平台期迹象。值得注意的是，26%的肥胖患者实现≥30% WL，接近胃旁路手术效果。
• 代谢改善：T2D患者HbA1c降低2.16%，82%达到≤6.5%；肝脏脂肪减少82.4%（24周），86%患者恢复正常肝脂肪水平（<5%）。此外，总胆固醇（-18%）、LDL（-22%）和血压（收缩压-8.8 mmHg）均显著改善。

安全性与挑战

常见不良反应为恶心（45%）、呕吐（19%）等胃肠道症状，与GLP-1RA类似。但GCG可能通过抑制氨基酸循环影响肌肉量，II期试验中虽未直接评估瘦体重，但自我报告体力功能改善。此外，GCG受体激活对高心血管风险人群的长期影响需III期试验（如TRIUMPH OUTCOMES，纳入10,000例患者）验证。

未来方向

除Retatrutide外，其他三重激动剂（如MWN-101、UBT251）及组合策略（如替尔泊肽联合瘦素受体激动剂）正在开发中。人工智能可能优化受体激动比例个性化方案。随着III期数据陆续公布（2025-2027年），这类药物有望重塑肥胖和T2D的治疗格局，尤其对合并MASLD、OSA等患者具有多重获益潜力。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容）