综述：阿尔茨海默病中线粒体损伤与自噬失调的机制及治疗机遇

这篇综述系统阐述了阿尔茨海默病（AD）中线粒体功能障碍（包括生物发生缺陷、动力学异常、蛋白聚集体破坏等）与自噬（mitophagy）失调的分子机制，重点探讨了抗氧化剂、线粒体调节剂和线粒体自噬增强剂等靶向治疗策略，为AD治疗提供了新视角。

　　

Abstract

阿尔茨海默病（AD）作为典型的神经退行性疾病，其病理特征与线粒体损伤和自噬（autophagy）调控失衡密切相关。研究表明，线粒体功能障碍在AD早期即可被检测到，受损线粒体的异常积累会触发神经元死亡级联反应。

线粒体功能障碍与AD的关联机制

线粒体生物发生（biogenesis）缺陷表现为PGC-1α信号通路下调，导致新线粒体生成减少。动力学失衡涉及Drp1介导的过度分裂（fission）和OPA1相关融合（fusion）障碍，形成碎片化线粒体网络。β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白聚集体通过破坏线粒体膜电位（ΔΨ_m）及电子传递链（ETC）复合物活性，加剧氧化应激（ROS）。轴突运输缺陷则使线粒体无法有效定位到突触等能量需求区域。

线粒体自噬的调控失常

PINK1/Parkin通路是清除损伤线粒体的核心途径，但在AD中呈现显著抑制。自噬体（autophagosome）形成受阻导致受损细胞器滞留，进一步释放促凋亡因子。值得注意的是，LC3-II/LC3-I比值下降和p62蛋白堆积可作为自噬流（flux）障碍的生物标志物。

治疗策略展望

靶向治疗包括三类：①抗氧化剂（如CoQ₁₀）中和ROS；②线粒体调节剂（如SS-31肽）修复膜完整性；③自噬增强剂（如雷帕霉素）激活ULK1复合物。动物模型显示，联合应用线粒体保护剂与自噬诱导剂可显著改善认知功能，这为AD的联合用药提供了理论依据。