综述：抗菌药物耐药性的理性药物设计：新策略与新靶点

这篇综述系统阐述了应对抗生素耐药性（AMR）的理性药物设计（Rational Drug Design）新策略。通过整合计算建模（如AI虚拟筛选）、多靶点抑制剂设计和新型靶点（如双组分系统TCS、外排泵Efflux pumps）开发，为克服"ESKAPE"耐药菌感染提供突破路径，强调国际协作对抗MDR-TB等重大公共卫生威胁的紧迫性。

　　

Abstract
全球公共卫生正面临微生物抗生素耐药性（AMR）的严峻挑战。世界卫生组织（WHO）将耐多药结核病（MDR-TB）列为重点防治对象，2016年更发布抗生素耐药菌优先清单，其中革兰阴性菌的耐药问题尤为突出。

Purpose of Review
耐药菌感染已构成全球性健康威胁，需跨国界、跨部门协同应对。传统抗生素开发面临经济与监管壁垒，促使研究者转向理性药物设计。该策略通过计算生物学手段，针对细菌生存必需蛋白的多受体位点进行精准打击，显著增加病原体产生耐药性的难度。

Recent Findings
当前研究聚焦三大创新方向：

1. 新型靶点开发：包括调控细菌环境适应的双组分系统（TCS）、介导耐药性的外排泵系统，以及细胞壁合成关键酶
2. 技术革新：人工智能（AI）驱动的虚拟筛选、分子动力学模拟等技术大幅加速先导化合物发现
3. 多靶点策略：Allosteric调节剂可同时作用于多个靶点，既增强抗菌效力又降低耐药风险

对抗"ESKAPE"耐药菌群（包括粪肠球菌、金黄色葡萄球菌等）时，这种多管齐下的方法展现出独特优势。

Summary
整合结构生物学与计算化学的理性设计，标志着抗生素研发进入精准时代。通过分子模拟解析靶蛋白动态构象，结合AI预测化合物结合能，研究者能高效设计出针对TCS信号转导通路或外排泵组装过程的特异性抑制剂。这种"智能靶向"策略为开发下一代广谱抗菌药物开辟了新途径，但其临床转化仍需解决细菌进化逃逸等科学挑战。