靶向DKC1/NF-κB轴抑制胃癌进展并增强5-FU敏感性的机制研究

本研究针对胃癌(GC)诊断和治疗靶点匮乏的临床难题，揭示了DKC1基因通过NF-κB信号通路促进肿瘤进展的新机制。山东大学齐鲁医院团队通过多组学分析结合体外实验证实，DKC1高表达与胃癌不良病理特征相关，其敲除可协同增强5-FU疗效。该研究为胃癌提供了新型诊断标志物和联合治疗策略，具有重要转化价值。

胃癌作为全球第三大癌症相关死亡原因，其治疗面临两大困境：早期诊断标志物缺乏导致多数患者确诊时已进展至晚期；标准化疗方案5-FU存在严重耐药性问题。更令人担忧的是，弥漫型胃癌（Lauren分型）和低分化肿瘤的预后极差，但驱动其恶性进展的分子机制尚未阐明。在此背景下，山东大学齐鲁医院消化内科Tengkai Wang领衔的研究团队将目光聚焦于DKC1基因——这个在端粒酶复合体和RNA修饰中发挥双重功能的"多面手"，此前已在结直肠癌等多种肿瘤中显示促癌作用，但在胃癌中的调控网络仍是未解之谜。

研究人员通过整合TCGA数据库多组学分析和临床样本验证，首次系统揭示了DKC1在胃癌中的分子机制和治疗潜力。研究采用免疫组化、qRT-PCR和Western blot技术对27对胃癌/癌旁组织及细胞系进行检测；通过CCK-8、Transwell、流式细胞术等评估DKC1对增殖、迁移、凋亡的影响；结合RNA-seq筛选下游通路；最终建立DKC1-NF-κB调控轴并验证其与5-FU的协同效应。

DKC1在胃癌中的诊断价值
TCGA数据分析显示DKC1在胃癌组织显著高表达（p<0.001），ROC曲线下面积达0.983，提示其作为诊断标志物的潜力。临床样本验证发现DKC1蛋白在低分化（p<0.05）和弥漫型胃癌（p<0.05）中表达更高，与不良病理特征显著相关。

DKC1促进恶性表型
在MGC-803和AGS细胞系中，DKC1敲除使G1期细胞增加15.7%（p<0.001），cyclin D1表达下降；过表达则使S期细胞增加21.3%。Transwell实验显示DKC1沉默使迁移细胞数减少62%（p<0.01），而伤口愈合延迟48%。凋亡检测发现DKC1敲除使cleaved PARP水平升高3.2倍（p<0.001）。

NF-κB通路的核心作用
RNA-seq鉴定出561个差异基因，KEGG分析显示NF-κB通路显著富集（p<0.01）。关键下游分子如MMP1、IL8等表达受DKC1调控。共转染实验证实p65过表达可逆转DKC1沉默导致的增殖抑制（恢复率达78%，p<0.01）。

5-FU协同增敏机制
DKC1敲除使AGS细胞对5-FU的IC₅₀从0.148 mM降至0.02457 mM（p<0.0001）。流式分析揭示联合处理导致G2/M期细胞减少40%，呈现"双重周期阻滞"效应。

该研究首次阐明DKC1通过激活NF-κB通路驱动胃癌进展的分子机制，其诊断价值（AUC=0.983）远超现行标志物CEA（AUC=0.72）。更具临床意义的是，发现DKC1抑制可重塑细胞周期检查点，使5-FU敏感性提升6倍，为克服化疗耐药提供了新策略。这些发现不仅填补了DKC1在胃癌中调控网络的认知空白，更提出了"靶向DKC1+标准化疗"的联合治疗范式，对改善弥漫型胃癌等难治亚型的预后具有重要转化价值。