中国儿童甲羟戊酸激酶缺乏症队列的遗传与临床特征研究：揭示新型MVK基因突变与表型谱系

本研究针对罕见自身炎症性疾病甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)，通过对中国11例儿科患者的回顾性分析，首次系统报道了该人群的临床特征、基因突变谱及治疗反应。研究人员发现4个新型MVK基因突变位点(c.78G>A、c.463G>A、c.1076C>T、c.1088G>A)，揭示了贫血(8/11)、生长受限(5/11)等非典型表现，证实依那西普对5/6患者有效。该研究填补了中国MKD数据空白，为基因型-表型关联提供新证据，发表于《Pediatric Rheumatology》。

　　

甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由于MVK基因突变导致甲羟戊酸代谢通路异常，引发周期性发热和全身炎症反应。虽然欧洲已有较完善的研究，但亚洲人群尤其是中国患儿的数据长期匮乏。更棘手的是，MKD临床表现异质性强，从相对温和的高免疫球蛋白D综合征(HIDS)到致死性的甲羟戊酸尿症(MA)均可发生，而基因检测的普及度不足常导致诊断延误——欧洲数据显示患儿平均需6.5年才能确诊，期间可能发生不可逆的器官损伤。

复旦大学附属儿科医院的研究团队通过对11例中国MKD患儿的系统性研究，首次描绘了该疾病在中国人群中的全貌。这项发表在《Pediatric Rheumatology》的工作不仅发现了4个前所未见的MVK基因突变，更揭示了贫血、血液系统异常等既往被忽视的临床表现，为早期诊断和精准治疗提供了重要依据。

研究采用多学科交叉方法：通过回顾性分析2013-2024年就诊的发热待查患儿电子病历，筛选符合MKD临床标准的病例；采用二代测序(NGS)结合Sanger验证检测MVK基因突变；利用气相色谱-质谱(GC-MS)检测尿液甲羟戊酸水平；通过流式细胞术分析淋巴细胞亚群和细胞因子谱。特别值得注意的是，研究纳入了来自中国多地区的患者，建立了首个国家级的MKD临床队列。

临床特征分析
研究发现中国患儿起病更早（中位年龄2月vs欧洲6月），但诊断延迟仍达48个月。除典型发热（100%）、淋巴结肿大（91%）外，73%患者出现贫血，其中1例伴严重血小板减少需输血治疗。生长受限（45%）和发育迟缓（36%）显著高于欧洲报道，提示中国患者可能具有独特表型谱系。

遗传学发现
在16个MVK突变位点中，4个为全球首次报道（K26K、A155T、A359V、C363Y）。值得注意的是，携带K26K突变的3例患者均表现严重腹泻和生长障碍，而同义突变K26K被ACMG评级为可能致病(LP)，挑战了传统认为同义突变无害的观点。

治疗响应
生物制剂中，依那西普表现最优（5/6有效），而托珠单抗响应存在个体差异。1例对依那西普无效的患儿改用卡那单抗后获得完全缓解，凸显个性化治疗的重要性。

基因型-表型关联
通过文献回顾20例MA患者发现：纯合突变更易导致MA；A334T纯合突变症状较轻，而I268T纯合突变致死率高（1例21天死于心脏骤停）。这为预后评估提供了分子标志物。

这项研究不仅将中国MKD诊治水平推向国际前沿，其发现的新型突变和血液系统表现拓展了疾病认知边界。临床医生应警惕以贫血为首发症状的MKD病例，而对早发周期性发热患儿建议尽早进行MVK基因检测。未来需要更大样本验证中国患者的独特表型是否与遗传背景相关，并探索CoQ₁₀等代谢干预方案的潜在价值。