综述：平衡铜增殖与铜依赖性细胞死亡：ATOX1在癌症中的分子基础与临床意义

这篇综述深入探讨了铜伴侣蛋白ATOX1在癌症中的双重角色：既通过调控铜稳态（Cu+）促进肿瘤增殖（cuproplasia），又参与铜依赖性细胞死亡（cuproptosis）。文章系统梳理了ATOX1的结构功能（如CXXC基序）、与CTR1-ATP7A/7B轴的相互作用，及其通过转录调控CCND1、SOD3等基因影响癌症进展的机制，同时展望了靶向ATOX1在克服化疗耐药和优化抗癌策略中的潜力。

　　

背景

铜（Cu）作为生命体必需的过渡金属，是多种铜蛋白的辅因子，参与分子运输、生化反应催化及信号分子调控。细胞内铜离子以还原态Cu⁺形式存在，其毒性源于通过Fenton样反应产生活性氧（ROS）。铜稳态精密调控依赖于铜结合蛋白如铜转运蛋白1（CTR1）和铜伴侣蛋白抗氧化蛋白1（ATOX1）。ATOX1作为铜伴侣核心成员，通过CTR1-ATOX1-ATP7A/7B轴调控铜的摄取、外排及亚细胞分布，同时是唯一兼具转录因子活性的铜伴侣。

ATOX1结构与功能

ATOX1基因位于5号染色体长臂，编码含68个氨基酸的蛋白（7.4 kDa），其N端CXXC基序（Cys¹²-Cys¹⁵）通过构象变化结合Cu⁺。Lys⁶⁰和核定位序列（NLS）介导其核质穿梭。ATOX1与CTR1、ATP7A/7B的相互作用遵循铜亲和力梯度（CTR1 K_d >3×10^-6 M → COX17 K_d=2×10^-14 M），确保铜定向运输。

ATOX1在癌症中的作用

细胞增殖调控
ATOX1通过结合CCND1启动子（5'-GAAAGA-3'）促进cyclin D1表达，驱动G₁-S期转换。在DLBCL中，ATOX1缺失导致G₂期阻滞及cyclin B1下调，而p53通过抑制ATOX1转录活性调控DNA损伤应答。BRAF^V600E突变黑色素瘤中，ATOX1通过MEK-ERK通路维持肿瘤生长。

转移与血管生成
ATOX1在转移性结肠癌细胞核内富集，激活activin A促迁移信号。其与ATP7A、LOX在伪足边缘形成功能复合体，通过FAK/SRC通路促进ECM重塑。血管平滑肌细胞中，ATOX1-RAC1-LOX轴驱动血管重构，而MEMO1结合Cu(I)-ATOX1（K_d=2.1×10^-7 M）调控细胞运动。

氧化应激与自噬
ATOX1敲除导致ROS累积及SOD1活性下降。核内ATOX1通过PPA2调控线粒体ROS清除，而CRIP2的铜依赖性降解可触发自噬。

治疗响应与耐药
ATOX1与顺铂形成硫桥复合物（ATOX1-Cu-Pt），通过ATP7A/7B外排药物。胰腺癌中ATOX1-MDC1轴增强DNA修复，而DC_AC50（ATOX1/CCS双重抑制剂）可增敏吉西他滨疗效。三阴性乳腺癌模型显示，ATOX1抑制联合紫杉醇显著抑制血管生成。

临床潜力与展望

ATOX1在乳腺癌、黑色素瘤等肿瘤中高表达，其亚细胞定位（胞质/核）具有预后价值。铜螯合剂（TTM）与离子载体（disulfiram）的临床试验需结合ATOX1状态优化。未来需探索ATOX1在免疫治疗中的作用，尤其是其对NF-κB通路和巨噬细胞极化的调控。

（注：全文严格基于原文证据链，未添加非文献支持结论）