捻转血矛线虫排泄分泌蛋白诱导中性粒细胞胞外诱捕网形成的宿主特异性差异研究

本研究针对捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)感染过程中宿主特异性免疫逃逸机制，首次揭示了其排泄分泌蛋白(HcESPs)通过双重调控NADPH氧化酶和中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)通路抑制山羊中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)形成的分子机制。研究人员通过比较山羊(易感宿主)、沙鼠(转续宿主)和小鼠(抵抗宿主)的免疫应答差异，发现HcESPs能显著抑制山羊NETs释放、活性氧(ROS)生成及吞噬功能，为开发抗寄生虫疫苗提供了NADPH和NE两个关键靶点。该成果发表于《BMC》期刊，为理解寄生虫-宿主互作提供了新视角。

　　

在畜牧业中，捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)感染引发的血矛线虫病如同"隐形杀手"，每年造成全球数十亿美元的经济损失。这种嗜血性胃肠道线虫寄生在反刍动物真胃中，通过吸血导致宿主严重贫血和低蛋白血症。更棘手的是，随着驱虫药耐药性的蔓延，传统防控手段逐渐失效。在这场宿主与寄生虫的进化军备竞赛中，寄生虫分泌的排泄分泌蛋白(ESPs)如同"分子烟雾弹"，能干扰宿主的免疫防御系统。然而，这些蛋白如何调控先天免疫的重要防线——中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)，特别是不同宿主间的差异响应机制，始终是未解之谜。

南京农业大学动物医学院的研究团队在《BMC》发表了一项突破性研究。他们发现捻转血矛线虫第三阶段幼虫(HcL3)能触发NETs释放，且呈现明显的宿主特异性：抵抗宿主小鼠的NETs释放量最高，转续宿主沙鼠次之，而易感宿主山羊最低。更关键的是，HcESPs能通过NADPH氧化酶和中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)依赖的双重通路，特异性抑制山羊NETs形成，同时抑制ROS生成和吞噬功能。这一发现为开发靶向寄生虫免疫逃逸机制的新型疫苗提供了理论依据。

研究采用多物种比较策略，关键技术包括：从山羊、沙鼠和小鼠分离高纯度(>95%)中性粒细胞；通过免疫荧光和PicoGreen荧光定量分析NETs形成；使用DCFH-DA探针检测ROS水平；流式细胞术评估吞噬功能；以及特异性抑制剂(DPI、NEi等)阻断关键信号通路。

NETs释放存在宿主差异

实验显示活体HcL3能显著诱导三种宿主NETs释放，其中小鼠响应最强，山羊最弱。有趣的是，带鞘幼虫比脱鞘幼虫更能刺激山羊NETs，而在沙鼠中呈现相反趋势，提示幼虫表面结构影响宿主识别。

HcESPs调控NETs的宿主特异性

HcESPs(10-180 kDa)呈现剂量依赖性抑制山羊NETs和ROS，同时削弱吞噬功能。而在小鼠中，HcESPs反而增强NETs释放，沙鼠则呈现浓度依赖性双相调节，表明寄生虫演化出针对不同宿主的差异化调控策略。

关键信号通路解析

机制研究表明，NADPH氧化酶抑制剂(DPI)和NE抑制剂(NEi)能协同增强HcESPs的NETs抑制效应，而髓过氧化物酶抑制剂(MPOi)则起反向调节作用，提示HcESPs可能通过干扰ROS-NE级联反应实现免疫逃逸。

这项研究首次绘制了捻转血矛线虫跨宿主免疫调控图谱，揭示HcESPs通过"双刹车"机制(NADPH氧化酶和NE)特异性抑制易感宿主的中性粒细胞防御功能。这不仅解释了寄生虫的宿主适应性进化策略，更鉴定出两个可干预的疫苗靶点。特别是NADPH氧化酶作为先天免疫的核心组件，其调控机制可能普适于多种寄生虫感染。未来研究可聚焦HcESPs中具体起效的蛋白组分，为开发"抗免疫逃逸"型疫苗提供分子蓝图。该成果为应对日益严峻的寄生虫耐药性问题提供了新思路，对保障畜牧业可持续发展具有重要意义。