华支睾吸虫感染通过乳酸代谢重编程和表观遗传调控促进肝细胞癌进展的多组学研究

本研究针对华支睾吸虫(Cs)感染相关肝细胞癌(HCC)预后差的机制问题，通过多组学分析(RNA-Seq/ATAC-Seq/WGBS-Seq/ChIP-Seq)系统揭示了Cs感染通过上调LDH驱动乳酸代谢重编程，改变H3K9ac/H3K27ac等组蛋白修饰和DNA甲基化，激活SPP1/NDUFS3等关键基因表达，最终导致HCC恶性进展的分子机制，为Cs相关HCC提供了新的治疗靶点。

　　

在肝癌这个"沉默杀手"的家族中，有一类特殊成员与一种名为华支睾吸虫(Clonorchis sinensis, Cs)的寄生虫密切相关。这种通过生食淡水鱼虾传播的寄生虫，在东亚地区感染了超过3500万人，被世界卫生组织列为I类致癌物。尽管已知Cs感染会导致肝内胆管癌，但其与肝细胞癌(HCC)的关系却长期笼罩在迷雾中。更令人困惑的是，临床观察显示Cs感染的HCC患者往往预后更差，这背后的生物学机制成为亟待破解的科学谜题。

广西医科大学附属肿瘤医院临床检验科的研究团队将目光投向了肿瘤代谢领域的新星——乳酸代谢。近年来，乳酸已从单纯的代谢废物华丽转身，成为调控基因表达的表观遗传"指挥家"。特别是在癌症中，乳酸衍生的组蛋白乳酰化修饰(H3K9la等)被证明能重塑肿瘤微环境、促进免疫逃逸。那么，Cs感染是否通过"劫持"乳酸代谢，为HCC的恶性演进铺设了快速通道？

研究人员首先对1496例HCC患者的临床数据展开回顾性分析，发现Cs阳性患者血清乳酸脱氢酶(LDH)水平显著升高，且高LDH预示更差的生存预后。这一线索引导团队对10例Cs+和10例Cs- HCC组织进行多组学解析。RNA-Seq鉴定出8个差异表达的乳酸代谢相关基因(LMRGs)，其中LDHB、SPP1、NDUFS3和SERAC1在Cs+ HCC中显著上调，而SCO2和AMPD1则下调。这些基因与线粒体呼吸链复合体组装、细胞生长抑制等通路相关，TCGA数据分析证实其表达变化与患者不良预后显著相关。

ATAC-Seq揭示Cs+ HCC中71个染色质可及性差异区域，富集于ZNF341、FOXA3等转录因子结合位点。ChIP-Seq分析显示这些区域与H3K9ac、H3K27ac等活性组蛋白标记密切关联。DNA甲基化分析则发现OBSCN、DARS2等基因启动子区甲基化差异，这些表观遗传改变共同构成Cs感染特异的基因调控网络。

关键技术方法包括：1)1496例HCC患者的临床回顾性队列分析；2)RNA-Seq检测10对Cs+/Cs- HCC组织的基因表达谱；3)ATAC-Seq分析4对样本的染色质开放性；4)WGBS/oxWGBS解析DNA甲基化和羟甲基化；5)公共ChIP-Seq数据(HepG2细胞系)分析组蛋白修饰；6)RT-qPCR验证关键LMRGs表达。

研究结果可分为四个关键发现：

1. 临床特征分析：血清LDH水平在Cs+ HCC患者中显著升高，且与不良预后相关。
2. 转录组特征：鉴定出8个差异表达的LMRGs，功能富集显示其参与线粒体功能调控。
3. 表观遗传调控：发现71个差异染色质可及区域和42个差异甲基化CpG位点，与活性组蛋白标记共定位。
4. 预后关联：OBSCN、DARS2等高表达与患者生存期缩短显著相关。

讨论部分强调，这项研究首次系统描绘了Cs感染通过乳酸代谢重编程促进HCC的多层次机制：代谢层面，LDH上调导致乳酸堆积；表观层面，乳酸通过诱导组蛋白乳酰化改变染色质状态；基因层面，激活SPP1等促癌因子表达。这种"代谢-表观-基因"的级联反应，为解释Cs相关HCC的高侵袭性提供了全新视角。特别是SPP1(骨桥蛋白)的异常高表达，可能成为区分Cs相关HCC的生物标志物和治疗靶点。

该研究的局限在于尚未直接检测组蛋白乳酰化水平，且样本量较小。未来研究可结合类器官模型和同位素示踪技术，精确解析乳酸代谢流与表观遗传修饰的动态关联。临床转化方面，针对LDH的抑制剂(如草氨酸)联合表观药物(如HDAC抑制剂)可能成为Cs相关HCC的潜在治疗策略。这项发表在《Parasites》的研究，为理解寄生虫-宿主-肿瘤三方互作提供了创新范式，也为肝癌的精准分型治疗开辟了新途径。