综述：重新审视哺乳动物肠道中的氮同化策略：以肠杆菌科作为致病共生体模型的启示及对限制性范式的挑战

这篇综述挑战了传统观点，提出肠道微生物生长可能并非总是受氮限制（N-limitation），而是受碳源和能量限制的新见解。通过分析肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的氮获取机制（如Ntr系统、PTSNtr和尿素酶），揭示了在特定条件下氮清除（nitrogen-scavenging）机制的可替代性，为理解肠道微生物生态提供了更复杂的营养限制模型。

　　

引言

氮元素作为蛋白质和核酸合成的核心成分，长期以来被认为是肠道微生物生长的限制因素。传统观点认为结肠因小肠对膳食氮的优先吸收而处于氮限制状态，但最新研究通过肠杆菌科模型对这一范式提出了挑战。

肠道微生物的潜在氮源

肠道氮库包含三大类来源：

1. 膳食残留：包括氨基酸（AA）、二肽和嘌呤/嘧啶。其中亲水性氨基酸（如丝氨酸、精氨酸）代谢速率显著高于疏水性芳香族氨基酸。
2. 宿主分泌物：尿素通过尿素酶水解产生氨；粘蛋白（mucins）和糖胺聚糖（GAGs）的氨基糖可同时提供碳氮源；炎症过程中产生的硝酸盐（NO₃^-）可被还原为氨。
3. 微生物交叉喂养：氨、多胺（如腐胺）及短链脂肪酸（SCFAs）等代谢产物构成氮共享网络。拟杆菌（Bacteroidetes）优先利用宿主分泌蛋白，而厚壁菌（Firmicutes）更依赖膳食氮源。

氮清除与同化机制

肠杆菌科进化出多层次调控系统：

• 核心同化途径：在氨充足时通过谷氨酸脱氢酶（GDH）途径；氮限制时启动高亲和力的谷氨酰胺合成酶（GS）-谷氨酸合酶（GOGAT）途径，需消耗额外ATP。
• 氮调控网络：
  • Ntr系统：低谷氨酰胺水平激活glnALG转录，通过NtrC~P调控尿素酶（ure）、组氨酸酶（hut）等基因表达
  • PTS^Ntr系统：通过磷酸烯醇丙酮酸-磷酸转移级联反应连接碳氮代谢
• 替代策略：氨基酸脱氨产生酮酸和氨；Stickland反应通过氨基酸氧化还原对产生支链脂肪酸（BCFAs）

对氮限制范式的新认识

关键实验证据颠覆传统认知：

1. 肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae）的urease和glnG（编码NtrC）突变株在低蛋白饮食小鼠中仍保持定植能力
2. 大肠杆菌（E. coli）的NtrC依赖基因在肠道定植时表达下调
3. 无菌小鼠接种尿素酶缺陷株后，粪便氨含量反而升高
4. 体外盲肠内容物中添加氨未促进细菌生长，而葡萄糖补充显著增强增殖

这些发现暗示：

• 氮清除机制在某些条件下具有冗余性
• 碳源可得性可能成为更关键的生长限制因素
• 宿主-微生物氮循环比预想的更复杂

研究展望

未来研究需关注：

• 不同肠段（如回肠vs结肠）的氮源梯度差异
• 炎症状态下硝酸盐呼吸的生态优势
• 优势厌氧菌（如拟杆菌）的氮代谢机制
• 多微生物群落中的氮源竞争动态

该综述通过肠杆菌科模型揭示的营养限制复杂性，为理解肠道微生物生态和开发相关干预策略提供了新视角。