空间转录组学揭示黑色素瘤微卫星灶的转移特征与免疫逃逸机制

本研究通过空间转录组学技术首次解析黑色素瘤微卫星灶的分子特征，发现其具有明确的转移相关基因表达谱（包括ITGA4、MMP9等），并鉴定出PAEP等新型免疫逃逸介质（最高表达量达275倍）。研究证实微卫星灶具有血管侵袭、循环生存和远端定植等转移关键特征，为临床预后评估提供分子依据。

　　

黑色素瘤作为全球第三大常见癌症，其转移过程仍是未解之谜。传统研究面临两大困境：一是DNA突变分析未能揭示转移特异性变异，二是批量测序无法区分肿瘤细胞与基质细胞的贡献。更棘手的是，被称为"微卫星灶"的特殊转移形式——与原发灶分离但位于同一组织的肿瘤巢，虽与患者5年生存率骤降至21%显著相关，却从未被分子水平解析。

印第安纳大学的研究团队创新性地采用空间转录组学技术，首次对匹配的原发灶和微卫星灶进行对比分析。这项发表在《Virchows Archiv》的研究，通过Visium平台（10xGenomics）对FFPE样本进行55μm分辨率转录组检测，结合免疫组化验证，建立了12例患者的临床队列。

关键技术包括：空间转录组学定位原发/微卫星区域、GSEA通路富集分析、CD31/PAS双染鉴定血管拟态，以及PAEP等靶点的免疫组化验证。研究突破性地发现微卫星灶呈现"转移全流程"基因特征：从血管侵袭（ITGA4、MCAM上调）、循环生存（CXCL8、PDGFRB激活，CDH1下调30倍），到定植生长（C3、TGFBI过表达）。更惊人的是鉴定出4种保守性免疫逃逸介质，其中PAEP表达量最高暴增275倍，免疫组化证实其在5/12病例中特异性高表达。

研究结果可分为三大发现维度：首先在转移机制方面，微卫星灶呈现完整的转移相关基因模块，包括EMILIN2介导的血管新生、MMP9驱动的基质重塑（20.5倍上调），以及ITGB2介导的血管外渗。其次在免疫调控层面，案例1中伴随强烈宿主免疫反应（见图1A），微卫星灶选择性高表达QPCT（58倍）等免疫抑制分子，揭示"免疫压力-逃逸"的动态博弈。最具临床价值的是发现PAEP阳性亚克隆可能作为微卫星灶的起源细胞（见图6），这为早期干预提供潜在靶点。

该研究首次证实微卫星灶具有分子水平的转移本质，突破性发现包括：1）建立微卫星灶的转移特征谱，2）揭示PAEP等新型免疫检查点，3）发现血管拟态与转移的关联性。这些发现不仅解释了微卫星灶患者的不良预后机制，更为开发针对转移早期环节的诊疗策略提供理论依据。特别是PAEP作为胎盘源性免疫调节蛋白，其275倍的过表达现象为免疫治疗耐药研究开辟了新方向。