CARMIL2缺陷通过谷氨酰胺代谢障碍破坏T细胞活化诱导的代谢重编程及其治疗潜力

本研究针对CARMIL2缺陷导致T细胞代谢重编程异常的机制难题，通过患者CD4+T细胞多组学分析，发现mTOR信号、糖酵解和谷氨酰胺代谢通路受损，证实谷氨酰胺补充可恢复NF-κB/mTOR活性和IL17A表达，为先天性免疫缺陷的代谢干预提供了新靶点。

　　

在免疫系统精密的调控网络中，T细胞的活化需要T细胞受体（TCR）和共刺激分子CD28的双重信号，这个过程伴随着复杂的代谢重编程。然而，当CARMIL2这种支架蛋白发生突变时，CD28介导的信号传导就会受阻，导致患者出现严重的先天性免疫缺陷，表现为反复感染和炎症并发症。尽管已知CARMIL2缺陷会影响T细胞功能，但其对代谢重编程的具体影响机制仍是一片空白，这正是本研究要解决的核心科学问题。

研究人员通过系统的实验设计揭示了这一机制谜团。研究团队首先从9名CARMIL2缺陷患者和16名健康对照者中分离CD4⁺T细胞，采用RNA测序技术绘制转录组图谱，结合液相色谱-质谱联用技术（LC-MS/MS）进行全细胞代谢组学分析。通过流式细胞术检测活化标志物和信号通路，最终锁定关键代谢物进行功能挽救实验。

在"背景"部分，研究明确了CARMIL2作为CD28信号通路支架蛋白的关键作用，以及其缺陷导致的临床免疫异常表现。"结果"部分显示，RNA测序发现CARMIL2缺陷T细胞中mTOR信号、糖酵解、一碳代谢和谷氨酰胺代谢相关基因表达显著下调。代谢组学数据进一步证实了谷氨酰胺代谢异常的核心地位。最引人注目的是，"结果"部分显示谷氨酰胺补充能显著恢复NF-κB（通过p65磷酸化检测）和mTOR（通过RPS磷酸化检测）信号通路活性，并上调IL17A表达。

"结论"部分指出，CARMIL2缺陷通过破坏谷氨酰胺代谢阻碍了T细胞活化所需的代谢重编程，而外源性谷氨酰胺能在体外部分挽救这一缺陷。这一发现不仅阐明了CARMIL2缺陷导致免疫功能障碍的代谢机制，更重要的是提出了靶向代谢干预的治疗新策略，为这类难治性免疫缺陷患者带来了新的希望。该研究发表在《Journal of Allergy and Clinical Immunology》上，为免疫代谢领域提供了重要的理论突破和临床转化价值。