TWIST2/NAT10介导的ac4C依赖性TGF-β1 mRNA稳定化在十溴二苯乙烷抑制胎盘血管生成中的作用机制

为解决十溴二苯乙烷（DBDPE）暴露对妊娠期胎盘血管功能的潜在危害，研究人员通过体内外实验揭示了DBDPE通过TWIST2/NAT10-ac4C表观遗传修饰轴稳定TGF-β1 mRNA，激活TGF-β1/Smad通路诱导内皮-间质转化（EndMT），最终导致胎盘血管生成障碍和胎儿生长受限。该研究为环境污染物致生殖毒性提供了新型分子靶点。

　　

溴化阻燃剂DBDPE作为多溴联苯醚的替代品，虽具有高效阻燃性，但其环境持久性和生物累积性引发健康隐忧。尤其妊娠期暴露可能通过胎盘血管损伤导致不良妊娠结局，然而具体机制尚未阐明。重庆医科大学的研究团队在《Journal of Hazardous Materials Advances》发表的研究，首次揭示DBDPE通过表观转录调控干扰胎盘血管发育的分子机制。

研究采用孕鼠模型（CD-1小鼠）和脐静脉内皮细胞（HUVECs）构建暴露体系，结合RNA修饰测序、基因敲降/过表达、血管形态分析等技术。通过比较不同剂量DBDPE处理组与对照组的胎盘重量、胎儿发育指标、血管网络密度等参数，结合分子互作实验验证关键靶点功能。

DBDPE暴露损害胎盘血管生成
体内实验显示50 mg/kg DBDPE组胎盘重量降低23%，胎儿体重减少19%，胎盘迷路区血管面积缩减41%。体外实验证实DBDPE抑制HUVECs增殖（25 μmol/L组抑制率达62%）和管腔形成能力，伴随EndMT标志物（α-SMA⁺、N-cadherin⁺）表达上调。

TWIST2/NAT10-ac4C调控轴的确立
DBDPE使TWIST2转录因子表达升高3.2倍，并促进其招募RNA乙酰转移酶NAT10至TGF-β1 mRNA的3'UTR区域。RIP-qPCR检测显示ac4C修饰水平提升2.8倍，使TGF-β1 mRNA半衰期延长至对照组的2.3倍。通过shRNA沉默TWIST2或使用NAT10抑制剂Remodelin可逆转血管生成障碍。

TGF-β1/Smad信号通路的激活
修饰后的TGF-β1 mRNA持续激活Smad2/3磷酸化（p-Smad2/3水平增加4.1倍），驱动EndMT进程。双荧光素酶报告基因证实TWIST2直接结合TGF-β1启动子区域-985至-732 bp区段。

该研究创新性提出环境污染物通过"表观遗传修饰-转录稳定化-内皮重塑"的级联致病模型，将TWIST2/NAT10-ac4C定义为胎盘血管功能障碍的核心调控节点。临床意义上，NAT10抑制剂的保护效应为防治污染物相关妊娠并发症提供了潜在干预策略，同时拓展了环境表观遗传学在生殖毒理学中的应用边界。研究结果警示需重新评估DBDPE在孕妇群体中的暴露风险等级。