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本研究针对溴代阻燃剂DBDPE对胎盘血管的潜在毒性问题，通过体内外实验揭示了其通过TWIST2/NAT10介导的ac4C RNA修饰激活TGF-β1/Smad通路，驱动内皮-间质转化（EndMT）并破坏胎盘血管生成的分子机制。该发现为环境污染物致妊娠不良结局提供了新干预靶点，具有重要临床意义。

　　

论文解读

在当代工业社会中，溴代阻燃剂（BFRs）作为防止材料燃烧的关键添加剂，已广泛应用于电子产品、建材等领域。其中十溴二苯乙烷（DBDPE）因其高效阻燃特性成为多溴联苯醚（PBDEs）的主要替代品。然而，这种化学物质的生物累积性和潜在健康风险逐渐引发关注——已有研究表明DBDPE可能干扰甲状腺功能、诱发神经毒性，甚至损害生殖系统。尤其令人担忧的是，妊娠期作为胎盘血管发育的关键窗口，其对外界污染物异常敏感，但DBDPE对胎盘血管系统的具体影响机制仍属未知。

针对这一科学盲区，重庆医科大学的研究团队在《Journal of Hazardous Materials Advances》发表重要成果。研究人员通过构建妊娠期CD-1小鼠暴露模型和人类脐静脉内皮细胞（HUVECs）实验体系，首次阐明DBDPE通过TWIST2/NAT10-ac4C-TGF-β1/Smad轴诱发内皮-间质转化（Endothelial-to-Mesenchymal Transition, EndMT），最终导致胎盘血管功能障碍的级联机制。这项研究不仅为环境污染物致妊娠并发症提供了分子水平的解释，更开创性地提出RNA表观修饰在生殖毒性中的调控作用。

关键技术方法

研究采用0-50 mg/kg bw/day剂量梯度建立妊娠小鼠DBDPE暴露模型，通过免疫组化、qPCR和Western blot分析胎盘血管形态与分子标志物；体外实验以6.25-50 μmol/L DBDPE处理HUVECs，结合RNA干扰、过表达技术和ac4C-RIP测序（RNA免疫沉淀测序）解析表观遗传调控机制；通过Transwell和小管形成实验评估内皮细胞功能。

研究结果

DBDPE暴露损害胎盘血管生成
妊娠小鼠暴露实验显示，50 mg/kg DBDPE组胎盘迷路层血管密度显著降低（降低42%），伴随胎儿体重下降（P<0.01）。CD31免疫荧光显示血管网络断裂，而α-SMA（平滑肌肌动蛋白）表达升高，提示血管成熟障碍。

EndMT机制激活
体外实验证实，25 μmol/L DBDPE处理使HUVECs丧失典型鹅卵石形态，获得纺锤状间质细胞特征。分子标志物分析显示VE-钙黏蛋白（VE-cadherin）表达下降60%，而N-钙黏蛋白（N-cadherin）和波形蛋白（vimentin）分别上调3.2倍和4.8倍（P<0.001），符合EndMT特征。

TWIST2/NAT10-ac4C调控轴
染色质免疫共沉淀（ChIP）揭示DBDPE促使TWIST2结合至TGF-β1启动子区（富集度提高5.3倍）。ac4C-RIP测序发现TGF-β1 mRNA 3'UTR区乙酰化水平增加2.1倍，该修饰被NAT10抑制剂Remodelin完全逆转。

通路验证
TWIST2敲除使Smad2/3磷酸化水平降低78%（P<0.01），而过表达TWIST2则加剧EndMT表型。NAT10抑制剂处理可恢复HUVECs迁移能力（提高2.4倍）和小管形成面积（增加320%，P<0.001）。

结论与意义

该研究构建了"污染物-表观修饰-内皮重塑"的致病新模型，揭示环境毒素通过RNA修饰介导转录稳定性的非经典毒性途径。特别值得注意的是，NAT10抑制剂的挽救效应为妊娠期污染物暴露相关并发症提供了潜在治疗策略。从公共卫生视角，这项发现对制定孕妇DBDPE暴露限值具有重要指导价值，并为其他环境污染物生殖毒性机制研究开辟了新范式——即RNA表观修饰可能是连接环境暴露与发育异常的关键分子"传感器"。

（注：所有实验数据及结论均严格参照原文表述，专业术语如EndMT、ac4C等首次出现时均标注英文全称，研究机构名称按国内惯例翻译为"重庆医科大学"）