GLP1RAs通过药物靶点孟德尔随机化揭示与慢性阻塞性肺疾病的保护性关联

本研究针对GLP-1受体激动剂(GLP1RAs)在肺部疾病中的潜在作用机制尚不明确的问题，通过药物靶点孟德尔随机化分析，首次证实GLP1RAs可显著降低早发型COPD（OR=0.751）、急性支气管炎（OR=0.787）和哮喘（OR=0.872）风险。该发现为2型糖尿病(T2D)合并气道疾病患者的精准治疗提供了新依据，发表于《Diabetology》。

　　

慢性阻塞性肺疾病(COPD)作为全球第三大死因，其与代谢紊乱的共病机制一直是医学界的研究难点。有趣的是，临床观察发现使用降糖药物GLP-1受体激动剂(GLP1RAs)的糖尿病患者往往表现出更好的肺功能指标，但这种现象是否具有因果关联尚缺乏遗传学证据。更引人深思的是，流行病学研究揭示的"肥胖悖论"——即适度肥胖可能对COPD患者具有保护作用，而GLP1RAs恰好兼具降糖和减重双重功效，这种特性是否在肺部疾病中产生独特获益亟待阐明。

为解答这些问题，研究人员采用创新性的药物靶点孟德尔随机化(MR)设计，通过分析来自eQTLGen和FinnGen联盟的23.5万例欧洲人群数据，以GLP1R基因的6个cis-eQTLs作为工具变量，系统评估了GLP1RAs对COPD及其相关疾病的因果效应。该研究近期发表于代谢领域权威期刊《Diabetology》。

研究主要运用三大关键技术：一是基于血液组织cis-eQTLs筛选强效工具变量(F统计量>10)；二是采用多变量MR校正吸烟、空气污染等混杂因素；三是通过阳性对照分析验证工具变量对T2D、HbA1c和BMI的预期效应。样本来源于芬兰生物银行(FinnGen)最新发布的2024年队列，包含超过47万例欧洲裔个体的基因组数据。

主要发现：

1. 整体COPD风险下降：IVW分析显示GLP1RAs使COPD风险降低16.2%(OR=0.838)，这一保护效应在早发型COPD(<65岁)中更为显著(风险降低24.9%)。
   

   

2. 呼吸功能改善：COPD相关呼吸功能不全风险下降28%，特别是急性支气管炎风险降低21.3%，提示GLP1RAs可能通过抑制气道炎症反应发挥作用。

3. 疾病特异性效应：对哮喘的保护作用(OR=0.872)显著强于慢性支气管炎(P=0.146)，表明GLP1RAs可能优先改善Th2型炎症通路。

4. 年龄分层差异：65岁后发病的COPD未显示显著关联，暗示GLP1RAs对早期病理改变(如自噬失调)的干预更具优势。

机制讨论：
研究揭示了GLP1RAs可能通过三重机制发挥肺保护作用：一是直接调控FOXA2转录因子恢复黏液稳态；二是抑制脂肪因子leptin介导的炎症级联反应；三是改善肥胖相关的代谢性炎症。特别值得注意的是，该研究首次遗传学证据支持GLP1RAs可打破"肥胖悖论"的困局——即通过特异性降低BMI>35患者的COPD风险，实现代谢与呼吸系统的双重获益。

临床意义：
这项研究为T2D合并COPD患者的药物选择提供了循证依据，提示GLP1RAs可能是优于DPP-4抑制剂的治疗选择。同时发现早发型COPD患者可能成为GLP1RAs靶向治疗的优势人群，为个体化治疗开辟新思路。未来需要开展针对肺部给药的GLP1RAs制剂研究，并探索其在非糖尿病COPD患者中的潜在价值。