综述：抗人腺病毒的小分子策略：进展、挑战与未来展望

这篇综述系统评述了抗人腺病毒（HAdV）小分子药物的最新进展，重点探讨了分子支架优化、宿主靶向策略及高通量表型筛选技术的创新应用。针对现有疗法（如西多福韦）的肾毒性、耐药性等问题，提出了整合结构设计（structure-based design）与多学科交叉的研究路径，为开发新一代抗HAdV药物提供了关键思路。

　　

人腺病毒的临床挑战

人腺病毒（HAdV）在免疫功能低下患者中可引发致命性感染，目前尚无FDA批准的特异性抗HAdV药物。临床常用广谱抗病毒药西多福韦（cidofovir）存在严重肾毒性、口服生物利用度低及耐药性风险，凸显开发新型疗法的紧迫性。

小分子药物的突破方向

近年研究聚焦两类策略：

1. 直接作用病毒靶点：如针对HAdV DNA聚合酶或蛋白酶的小分子抑制剂，其中六元杂环化合物显示出_nM级抑制活性；
2. 宿主靶向治疗：通过调控宿主细胞因子（如NF-κB通路）干扰病毒复制周期，降低耐药风险。

技术驱动的药物发现

结合冷冻电镜解析的HAdV衣壳蛋白结构，计算机辅助设计（CADD）加速了先导化合物优化。高通量筛选平台（如类器官模型）显著提升了候选分子发现效率，其中苯并咪唑衍生物在动物模型中使病毒载量降低>3 log₁₀。

跨学科整合的未来路径

需协调病毒学（HAdV血清型变异）、药理学（PK/PD参数优化）与临床医学需求，重点解决小分子穿透病毒衣壳的效率瓶颈。基于片段药物设计（FBDD）和共晶结构分析的新方法，或将成为突破现有疗效天花板的关键。