综述：肿瘤与免疫热点靶点的抗体筛选：新方法与技术的前沿

这篇综述系统阐述了肿瘤免疫治疗中抗体药物的前沿进展，聚焦PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点靶点的结构功能特征，并整合AI驱动的单细胞测序（scRNA-seq）、质谱流式（CyTOF）和计算机辅助药物设计（CADD）等新技术，为克服肿瘤微环境（TME）异质性和耐药性提供创新策略。

　　

肿瘤与免疫热点靶点的抗体筛选：新方法与技术的前沿

概述

肿瘤免疫治疗通过激活患者免疫系统精准杀伤癌细胞，其中抗体药物因其高特异性成为核心治疗手段。当前临床应用的PD-1/PD-L1抑制剂、双特异性抗体（bsAbs）和抗体偶联药物（ADCs）等虽取得突破，但仍面临适应性耐药、抗原异质性和免疫抑制性TME等挑战。

肿瘤与免疫热点靶点的分类与功能

免疫检查点受体类靶点
PD-L1通过结合PD-1抑制T细胞活化，其结构包含胞外免疫球蛋白样结构域；CTLA-4与B7分子结合的能力强于CD28，显著抑制T细胞功能；LAG-3通过结合MHC-II分子增强调节性T细胞（Treg）的免疫抑制能力。

免疫调节因子类靶点
CD47通过“别吃我”信号（SIRPα结合）介导肿瘤免疫逃逸；IDO通过消耗色氨酸和产生免疫抑制代谢物抑制T细胞功能；TGF-β以二聚体形式促进肿瘤细胞迁移并抑制免疫细胞活性。

肿瘤特异性抗原与微环境调控靶点
MAGE-A3和NY-ESO-1等抗原仅表达于肿瘤细胞；CXCL12/CXCR4轴驱动肿瘤细胞迁移；VEGF/VEGFR通路促进肿瘤血管生成。

抗体药物筛选新技术

高通量筛选技术
噬菌体展示技术（PDT）通过构建多样化抗体库（如OmniRat?转基因动物来源）快速筛选高亲和力候选分子，结合AI预测可缩短开发周期至6周。

单细胞多组学技术
单细胞RNA测序（scRNA-seq）揭示放疗抵抗性前列腺癌细胞通过CD86下调逃逸CTLA-4治疗；质谱流式（CyTOF）实现单细胞代谢谱分析，解析TME中免疫细胞动态。

人工智能与自动化平台
AlphaFold2指导的CDRH3设计结合微流控筛选可在3周内评估10万+抗体变体；CRISPR筛选发现TPST2通过干扰素γ受体（IFNGR1）硫酸化抑制PD-1疗效，为联合治疗提供新靶点。

抗体工程与联合治疗策略

双特异性抗体设计
PD-1/CTLA-4双抗Cadonilimab在宫颈癌中客观缓解率达24.8%，且毒性低于联合用药；TCR-CD3双抗tebentafusp通过基线IFN特征预测疗效，突破“冷肿瘤”治疗瓶颈。

协同治疗模式
ATR抑制剂恢复CD86表达可增强抗CTLA-4疗效；纳米载体包裹PD-1抗体联合VEGFR2靶向阿霉素显著提升肝癌模型生存率。

挑战与展望

临床转化需解决靶点动态变异（如CD38表位漂移）、FcγR多态性导致的疗效差异等问题。未来需构建闭环优化系统，整合AI预测、功能性验证和生物标志物分层，推动从“经验驱动”到“数据驱动”的抗体开发范式转变。