多细胞侵袭行为中抑制性反馈与局部波动的时空调控机制研究

本研究通过构建空间随机模型（LGCA）和马尔可夫链模型，揭示了分化细胞对干细胞自我更新的抑制性反馈（α）在肿瘤侵袭前沿动力学中的关键作用。研究发现强反馈（α>1）可降低侵袭速度但增加前沿不稳定性，而扩散系数差异（D1/D2）决定细胞表型空间分布，为理解肿瘤异质性和侵袭模式调控提供了新视角。

　　

在生命系统中，多细胞侵袭行为如同精密编排的"群体舞蹈"，从伤口愈合到肿瘤转移都依赖这种集体运动。然而当"舞步"失控时，良性细胞群可能演变成恶性侵袭者。最令人困惑的是，为何具有相同基因背景的细胞群会展现出截然不同的侵袭模式？近年研究发现，肿瘤中少量癌症干细胞（CSC）与大量终末分化细胞（TD）构成的等级结构可能是关键，但二者如何通过时空互动调控侵袭行为仍是未解之谜。

研究人员在《Journal of Theoretical Biology》发表的研究中，构建了创新的格子气自动机模型（LGCA），首次将干细胞分化调控的抑制性反馈效应与空间动力学相结合。通过非空间马尔可夫链模型和1D/2D空间模拟，揭示了α-抑制反馈如何像"分子刹车"般调节侵袭行为。

研究采用三大关键技术：1）建立包含干细胞（S）与分化细胞（T）双群体的随机过程模型；2）开发空间显式的LGCA框架，引入节点容量（K_S/K_T）限制细胞密度；3）通过线性稳定性分析推导出最小波前速度条件ν≥(2/N)√(D₁μν(2p-1))。

【模型定义】
研究构建的层级系统包含两大细胞群体：具有无限增殖潜能的CSC（通过概率p调控自我更新）和不可增殖的TD细胞。关键创新在于引入抑制性反馈项(1-n_T/N)^α，其中α决定TD对CSC的抑制强度。空间模型中通过限制节点最大细胞数（K_S=8, K_T=16）模拟物理挤压效应。

【非空间模型动力学】
当基础自我更新概率p>0.5时，系统发生跨临界分岔，群体进入稳态共存。微分方程近似显示，α增强会降低CSC比例，但呈现非单调关系：当TD凋亡率d既不太低也不太高时，CSC比例出现峰值。这解释了为何中等强度反馈最利于群体稳定性。

【一维侵袭动力学】
波前速度分析揭示惊人发现：ν仅取决于CSC扩散系数D₁，与TD的D₂无关。这意味着侵袭速度由"先锋部队"CSC决定，TD细胞只是"追随者"。公式ν∝1/σ_n²表明局部密度波动会显著减缓侵袭。

【二维空间模式】
当α=2时，侵袭前沿呈现最规则形态（L最小）。低于此值会导致CSC过度增殖形成指状突起，高于此值则因空间抑制不均产生"路障效应"。模拟显示K_S=K_T时前沿最平滑，说明细胞亚群运动能力差异是形态异质性的根源。

这项研究建立了首个量化抑制性反馈与空间波动耦合作用的理论框架，其核心结论在于揭示了三重调控机制：1）α>1的强反馈可降低侵袭速度但增加不稳定性；2）K_S/K_T比值决定细胞亚群空间解耦程度；3）局部密度波动σ_n²与侵袭速度成反比。这些发现为理解肿瘤边缘"指状突起"的形成提供了新范式，提示靶向TD-CSC空间互作的抗侵袭策略可能比单纯抑制干细胞更有效。未来研究可扩展至免疫微环境相互作用，或将开辟肿瘤治疗的新维度。