一石三鸟策略：基于氧化石墨炔纳米片的双响应免疫增强水凝胶实现三模式癌症免疫治疗

针对肿瘤免疫治疗中靶向性不足、免疫激活效率低等问题，中国药科大学团队开发了具有pH-热双响应的JQ1-GDYO@PM免疫增强水凝胶。通过氧化石墨炔(GDYO)纳米片负载JQ1药物，结合聚二甲双胍(PM)形成可注射凝胶，实现PTT诱导的ICD效应、JQ1介导的PD-L1下调及M2巨噬细胞重编程三重协同作用，显著抑制原发/远端肿瘤并建立长期免疫记忆。

　　

癌症免疫治疗作为传统疗法的重要补充，其核心在于激活免疫系统识别和清除肿瘤细胞的能力。然而当前面临三大困境：免疫抑制性肿瘤微环境(TME)中M2型巨噬细胞主导、单一疗法响应率不足、以及治疗后程序性死亡配体1(PD-L1)上调导致的免疫逃逸。更棘手的是，现有治疗手段往往缺乏靶向性，JQ1等小分子药物还存在水溶性差、系统毒性等问题。如何通过创新材料设计实现多重免疫协同激活，成为突破疗效瓶颈的关键。

中国药科大学的研究团队在《Materials Today》发表的研究中，巧妙运用"一石三鸟"策略，开发出基于氧化石墨炔(GDYO)纳米片的智能响应性水凝胶系统。这项研究通过四个关键技术路径实现突破：首先利用GDYO的π-π堆积作用负载JQ1形成纳米复合物；其次通过席夫碱反应构建pH-热双响应性聚二甲双胍(PM)水凝胶载体；再结合808 nm近红外激光触发可控释放；最后通过多组动物模型验证三重免疫激活效应。

在材料表征方面，研究证实GDYO具有60%的优异光热转换效率，JQ1-GDYO@PM凝胶展现出自愈合特性和可注射性。流变学测试显示其储能模量(G')高于损耗模量(G")，满足临床注射要求。体外实验表明，在pH 6.5/43℃条件下，凝胶能实现PM、GDYO和JQ1的协同释放，72小时累积释放率达80%。

免疫调节机制研究揭示了三重作用：PTT诱导的免疫原性细胞死亡(ICD)释放肿瘤相关抗原；JQ1通过抑制BRD4-c-MYC轴下调PD-L1表达；GDYO和PM共同将M2巨噬细胞复极为促炎的M1表型。流式细胞术显示处理组M1/M2比例提升4.3倍，ELISA检测到干扰素γ(IFN-γ)分泌量增加5倍。

在4T1乳腺癌模型中，该疗法使原发肿瘤体积缩小92%，并显著抑制远端肿瘤生长。免疫记忆分析显示中央记忆T细胞(T_CM)比例持续升高，接种二次肿瘤的小鼠全部无瘤生存。值得注意的是，该凝胶系统在降解实验中展现良好的生物相容性，主要脏器未见明显毒性。

这项研究创新性地将碳纳米材料特性、小分子药物调控与智能水凝胶技术相结合，突破了传统免疫治疗的局限性。其重要意义在于：开发了可局部给药的双响应性递送系统；实现了PTT-免疫调节-PD-L1阻断的三模式协同；为临床转化提供了兼具安全性和高效性的解决方案。该策略不仅适用于乳腺癌，也为其他实体瘤的联合免疫治疗提供了新思路。