优化GMP合规自动化一锅法合成AI[18F]F-NOTA-Ubiquicidin29-41用于细菌感染PET/CT成像的研究

本研究针对细菌感染诊断中特异性显像剂缺乏的临床难题，开发了基于抗菌肽UBI29-41的Al[18F]放射性标记新方法。德国雷根斯堡大学医院团队通过优化反应条件，实现了自动化GMP合规生产，获得高纯度(96.6%)、高摩尔活性(45 GBq/μmol)的示踪剂，为感染与炎症的鉴别诊断提供了新型PET显像工具。

　　

细菌感染是全球公共卫生的重大威胁，每年导致数百万人死亡。然而，现有诊断技术面临两大瓶颈：一是常规影像学检查仅能检测感染后的形态学改变，难以实现早期诊断；二是临床常用的¹⁸F-FDG PET显像无法区分感染与无菌性炎症。针对这一临床需求，抗菌肽片段Ubiquicidin_29-41(UBI_29-41)因其对细菌细胞膜的特异性结合能力，成为感染显像的理想靶向分子。

德国雷根斯堡大学医院(University Hospital Regensburg)核医学科的研究人员创新性地采用铝[¹⁸F]氟化物(Al¹⁸F)标记技术，开发了NOTA-UBI_29-41的自动化合成工艺。相比传统⁶⁸Ga标记，¹⁸F具有更优的物理特性（半衰期109.8分钟，正电子能量0.635 MeV），可实现更高分辨率的PET成像。该研究发表于《EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry》，为感染特异性分子影像提供了新方案。

研究团队采用五项关键技术：1) QMA Light阴离子交换柱纯化[¹⁸F]氟化物；2) pH 4.0条件下Al¹⁸F络合物形成；3) 105℃高温下15分钟肽段标记反应；4) 双步制备型HPLC纯化；5) GMP合规质量控制体系。通过系统优化反应参数，解决了NOTA螯合剂与Al¹⁸F配位竞争导致的低产率难题。

方法优化结果

• pH依赖性：在pH 4.0时获得最高标记率(20%)，酸性过强(pH<4)促进[¹⁸F]HF形成，碱性条件(pH>5)导致氢氧化铝沉淀。
  
• 乙醇效应：5%乙醇显著提高产率至20%，但浓度>25%会导致肽段变性失效。
  
• 温度控制：115℃高温使产率降低50%，证实105℃为最佳反应温度。

验证数据
三批GMP验证生产显示：终产物放射性化学纯度达96.6±0.3%，表观摩尔活性45±4 GBq/μmol，稳定性>6小时。制备HPLC成功分离出主峰(Al[¹⁸F]F-NOTA-UBI_29-41，保留时间16.45分钟)与杂质峰（[¹⁸F]氟乙酸5.55分钟）。

该研究首次建立了NOTA-UBI_29-41的Al¹⁸F标记标准化流程，解决了传统方法产率低(5-20%)的技术瓶颈。相比Jiang等2025年报道的侧链标记方案，本研究的N端标记策略更易实现规模化生产。值得注意的是，LogD_7.4=-2.9的测定结果提示示踪剂主要通过肾脏清除，这一特性有利于感染病灶的快速显像。

作为首个通过GMP验证的Al¹⁸F-抗菌肽自动化生产方案，该技术为临床转化铺平了道路。未来研究需进一步验证其在耐药菌感染模型中的靶向能力，并探索与其他显像剂（如⁶⁸Ga标记类似物）的诊断效能对比。这项突破性工作为精准医学时代的感染诊疗提供了新的分子工具。